全军民 姚琪 陶袁 邱樑 周林丽 陈浩 俞林 吕峰 曲迪 潘金安

甲状腺激素联合B型脑钠肽检测对急性心力衰竭患者预后的影响

全军民 姚琪 陶袁 邱樑 周林丽 陈浩 俞林 吕峰 曲迪 潘金安

目的 探讨甲状腺激素联合B型脑钠肽(BNP)检测对急性心力衰竭（AHF）患者预后的影响。方法 纳入AHF患者619例，入院后测定甲状腺激素、BNP。根据患者随访结果分为死亡组和生存组。应用Cox风险模型、ROC曲线和Kap lan-Meier生存曲线分析甲状腺激素和BNP与全因死亡的关系。结果 低T3综合征（LT3S）发生率为44.4%。在（19±13）个月随访期间，死亡204例（32.9%）。Cox风险模型分析显示年龄（HR=1.033，95%CI：1.017～1.049，P＜0.01），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）（HR=0.489，95%CI：0.384～0.628，P＜0.01）、BNP（HR=2.136，95%CI：1.114～4.126，P＜0.01）和肌酐（HR=1.002，95%CI：1.001～1.003,P＜0.05）是全因死亡的独立危险因素。根据FT3（≤2.72p mol/L）和BNP（＞2 230p g/ml）的切点，Kap lan-Meier生存曲线分析显示低FT3（≤2.72 p mol/L）/高BNP（＞2 230p g/ml）组患者全因死亡风险最高（HR=7.247，95%CI：3.993～13.152，P＜0.01）。结论FT3是AHF患者全因死亡的独立危险因素，低FT3/高BNP患者远期预后更差。

急性心力衰竭 游离三碘甲状腺原氨酸 B型脑钠肽 预后

据OPTIMEIZE-HF注册研究报告，30%的心力衰竭住院患者在60～90d再入院，期间有9%的患者死亡[1]。尤其是急性心力衰竭（AHF）发作，住院期间病死率为4%～10%[2]，5年病死率更是高达50%～60%[3]。一些严重心力衰竭患者，会出现甲状腺功能改变，主要表现为血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平降低、游离甲状腺素（FT4）及促甲状腺激素（TSH）正常或降低，临床上称为低T3综合征（LT3S）,又称非甲状腺病态综合征（NTIS）[4]。据报道在慢性心力衰竭患者中LT3S发生率为30%左右，并与预后差相关[5]。对于心力衰竭患者而言，B型脑钠肽（BNP）水平越高意味着预后越差，心源性死亡可能性越大[6-7]。本研究旨在探讨甲状腺激素联合BNP检测对AHF患者远期预后的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2010年6月至2014年6月在本院心内科住院的AHF患者619例，其中男320例，女299例，年龄32～94（73.9±11.5）岁。所有入选者均符合2010年中国AHF诊断标准[3]。LT3S诊断标准[8]：FT3低于正常，FT4、TSH正常或降低，或FT4降低，FT3、TSH正常（FT3正常参考值范围3.10～6.80 pmol/L，FT4为12.00～22.00pmol/L，TSH为0.27～4.20mU/L）。排除标准：原发性甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、近半年内接受胺碘酮或类固醇类药物治疗者。排除亚临床甲状腺功能减退（FT3、FT4正常，TSH增高）、亚临床甲状腺功能亢进（FT3、FT4正常，TSH降低）、甲状腺功能减退及甲状腺功能亢进者。

1.2 方法 患者入院24h内清晨空腹抽取静脉血，采用日本日立7600自动生化分析仪测定空腹血糖（FPG）、血脂、肝肾功能、电解质，采用日本希森美康XE-2100血细胞分析仪测定血常规，采用美国雅培I2000SR全自动免疫发光分析仪测定甲状腺激素、BNP、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。甲状腺激素检测试剂盒分别为美国雅培公司配套产品（T3批号：188 569-01；T4批号：188 364-02；FT3批号：124-419-01；FT4批号：125 827-03；TSH批号：13781103）。BNP试剂盒为美国罗氏诊断有限公司产品（批号：50515M500）。hs-CRP试剂盒为深圳国赛生物技术有限公司产品（批号：0351150402）。通过电话访问及回顾患者再入院就诊记录了解患者的生存情况，并记录全因死亡（指患者在随访期间死亡，包括心因性死亡及非心因性死亡），与患者家属及医疗机构进行核实确定。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用单因素、多因素Cox风险模型评估FT3、BNP等因素的相对风险。采用ROC曲线确定FT3、BNP区分生存/死亡的最佳切点。采用Kaplan-Meier生存曲线分析随访期间事件发生的时间。

2 结果

2.1 AHF患者随访结果及分组后一般资料比较 619例AHF患者发生LT3S 275例（44.4%）。在6～49（19±13）个月随访期间，死亡214例（34.6%），失访33例（5.3%）。根据患者生存与否分为生存组、死亡组，两组患者性别、住院天数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），年龄、住院次数、随访时间比较差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。与生存组相比，死亡组高血压、糖尿病发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），但肾功能不全发生率更高（P＜0.01）。详见表1。

2.2 两组患者实验室指标比较 见表2。

由表2可见，与生存组相比，死亡组患者血清白蛋白、Hb、T4、FT3水平偏低（P＜0.05或0.01），而BNP、hs-CRP、尿酸、肌酐水平偏高（均P＜0.01）。两组FPG、血电解质、T3、FT4、TSH比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 FT3与BNP、T3等因素的相关性分析和Cox回归分析 校正年龄和性别后，FT3与T3、FT3与 FT4、FT4与T3、BNP与TSH间均呈正相关（r2=0.67、0.58、0.21、0.06, P＜0.01或0.05）。BNP与FT3呈负相关（r2=0.12,P＜0.01）,BNP与T3和FT4均无相关性（r2=0.09、0.075，均P＞0.05）。单因素Cox回归分析显示，FT3、BNP是影响总生存率的预测因子。校正性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、血糖、血脂、甲状腺功能、肾功能、BNP、hs-CRP、Hb等影响远期生存率的因素，多因素Cox回归分析显示年龄、FT3、BNP、肌酐均是影响全因病死率的独立危险因素（表3）。即FT3每下降1pmol/L，死亡风险增加51.1%。

表3 单因素及多因素死亡危险因素分析

2.4 FT3、BNP对远期全因死亡影响的ROC曲线和Kaplan-Meier分析 见图1-3。

图1 AHF患者在随访期间BNP、FT3预测全因死亡的ROC曲线图

图2 AHF患者分别根据BNP分组（切点2230pg/ml）、FT3分组（切点2.72pmol/L）的Kaplan-Meier生存曲线

图3 AHF患者根据BNP（切点2230pg/mL）和FT3（切点2.72pmol/L）分为4组的Kaplan-Meier生存曲线

由图1-3可见，选择2.72 pmol/L为FT3的最佳切点，预测全因死亡的灵敏度为42%，特异度为66%，AUC为 0.616（95%CI：0.569～0.662，P＜0.01）；选择2 230pg/ml为BNP的最佳切点，预测全因死亡的灵敏度为42%，特异度为80%，AUC为0.633（95%CI：0.585～0.681，P＜0.01）。以BNP=2 230pg/ml为切点将患者分为高、低BNP组，高BNP组患者的全因病死率明显高于低BNP（HR=2.9，95%CI：2.008～4.200，P＜0.01）。以FT3=2.72pmol/L为切点将患者分为高、低FT3组，低FT3组患者的全因病死率高于高FT3组（HR=1.743，95%CI：1.414～2.148，P＜0.01）；根据BNP（切点2 230pg/ml）和FT3（切点2.72pmol/L）将患者分为4组：高FT3/低BNP组、低FT3/低BNP组、高FT3/高BNP组和低FT3/高BNP组，采用Kaplan-Meier生存曲线分析各组全因病死率，其中，低FT3/高BNP组全因病死率高于其他3组（HR=7.247, 95%CI:3.993～13.152，P＜0.01），在全因病死率中高FT3/高BNP组和低FT3/低BNP组分别位居第2、第3，这3组的全因病死率与高FT3/低BNP组比较差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

3 讨论

在不少研究中LT3S被认为是心力衰竭、急性心肌梗死等危重症患者死亡的独立危险因子[5,8]，但既往报道的心力衰竭患者主要为慢性心力衰竭，AHF患者少见报道。本研究对619例AHF患者的临床指标进行分析，发现LT3S 275例，发病率为44.4%。文献报道慢性心力衰竭患者LT3S发生率约为30%[5]。张振宇等[9]的一项240例AHF患者研究显示，LT3S发生率为29.2%，本研究LT3S发生率与上述研究相近。

本研究中死亡组的FT3水平明显低于生存组，FT3与BNP呈负相关，多因素Cox回归分析显示，FT3为独立于BNP和其他心血管危险因素的死亡预测因子。将BNP、FT3结合在Kaplan-Meier生存曲线分析，其预后预测效能更为明显，低FT3/高BNP组患者病死率最高，而高FT3/低BNP组病死率最低，并可以观察到BNP相对较低但FT3水平低者死亡风险较高，同样FT3水平高而BNP水平升高者为死亡风险增加。本研究结果与Chuang等[10]的研究相似，Chuang在研究中应用的是N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）和T3，而本研究采用BNP和FT3。BNP和FT3的预后预测机制可能不一致。随着心功能的下降，BNP分泌增加，其血浆浓度与疾病严重程度、血流动力学受损，以及神经内分泌拮抗系统激活（包括肾上腺素，肾素-血管紧张素-醛固酮，内皮素，细胞因子系统）相关[11]。不少研究对心力衰竭患者BNP水平升高的预后预测作用作出了病理生理解释[12-13]。BNP水平受肾功能影响，但BNP预测心血管事件与肾功能受损程度关系不大[8]。

T3主要存在于肝脏，由T45’位脱碘转化而成。FT3是外周组织（包括肝、肾、肌肉）功能紊乱的指标，不能被认为是心肌生物标记物。在AHF等危重症中，LT3S的产生可能是因为应激状态下，儿茶酚胺、糖皮质激素分泌增加，TSH反射性分泌减少，同时脱碘酶D1和D2活性降低而D3活性增加从而使T3合成减少或分解增加。同时心肌组织中，甲状腺素的摄取减少而T3分解增加[14-15]。另外，甲状腺素受体增加，从而与T3亲和力较高，导致血浆中的T3水平进一步下降[16]。

FT3水平下降对心血管功能产生以下影响：甲状腺激素对心肌细胞的“营养作用”降低，可直接抑制心肌收缩力，降低Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，全身血管阻力增加，舒张状态时冠状动脉阻力增加，灌注减少，红细胞2,3二磷酸酯减少，细胞氧释放降低，加重心肌缺血，进一步促进心功能恶化。循环中的活性甲状腺激素下降对心力衰竭患者的病理生理作用被其他研究佐证。终末期充血性心力衰竭患者接受大剂量T3静脉注射后全身血管阻力下降，心输出量增加[17]。同样扩张型心肌病患者经短期合成T3替代治疗后，神经内分泌状况明显改善，去甲肾上腺素、醛固酮、BNP分泌减少，心功能好转[18]。越来越多的证据表明，低T3水平可能是病理状况的反映，而不是适应性改变[19]。其会影响心脏重塑，导致心功能恶化。

本研究发现死亡组患者的血肌酐和血尿酸明显高于生存组，慢性肾功能改变可能是伴随心力衰竭病程进展的一个重要因素。心力衰竭时肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活可影响肾脏的滤过功能，调节水钠代谢平衡是其主要的病理生理基础。随着心力衰竭病程的进展，肾脏作为体内最重要的水钠代谢器官其肾小球滤过率（GFR）逐渐下降。

本研究显示FT3结合BNP较单一应用BNP能提供更多的预后信息。低FT3/高BNP患者预后更差，这有助于临床决策和危险分层。Kociol等[20]对急性失代偿心力衰竭患者入院和出院前监测BNP用于预测心源性死亡和全因性死亡。心力衰竭患者住院期间多次检测FT3和BNP对病情的治疗性监测作用和对患者远期预后的影响有待大规模的研究来验证。

总之，FT3是独立于BNP和其他心血管危险因素的预后预测因子，结合BNP更有助于AHF患者的危险分层和远期预后判断。

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Acute heartfailure Free triiod othyronin B-typ e natriuretic p ep tid es Prog nosis

2016-06-25）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-557

绍兴市卫生计生科技计划项目（2016CX027）

312400嵊州市人民医院（浙大一院嵊州分院）心内科

全军民，E-mail：hps225@126.com

【 Abstract】 Objective To assess the p rog nostic value of thyroxin comb ined with B-typ e natriuretic p ep tid e (BNP)in p atients with acute heartfailure(AHF). Methods A totalof619 AHF p atients were includ ed in this stud y.Thyroid hormone p rofile, BNP were measured within 24h after ad mission.The p atients were d ivid ed into survivalg roup and non-survivalg roup.Using Cox hazard s mod el,receiver op erating characteristic curve and Kap lan-Meier survival analysis,the correlation of thyroid hormone levels and BNP with all-cause mortalities of p atients was assessed. Results The incid ence of low triiod othyronine synd rome (LT3S)in p atients with AHF was 44.4%.At the med ian follow-up time of 19±13 months,204 p atients(32.9%)were d ied. Multivariate Cox reg ression analysis showed that age(HR=1.033,95%CI:1.017-1.049,P＜0.01),FT3(HR=0.489,95%CI: 0.384-0.628,P＜0.01),BNP (HR=2.136,95%CI:1.114-4.126,P＜0.01)and serum creatinine (HR=1.002,95%CI:1.001-1.003, P＜0.05)were ind ep end entp red ictors for all-cause mortality.Based on the cut-off value of FT3(≤2.72 pmol/L)and BNP(＞2 230 p g/ml),Kap lan-Meier analysis p rovided the sig nificantprog nostic information with the hig hestrisk ofall-cause death(HR=7.247, 95%CI:3.993-13.152,P＜0.01)in the low FT3(≤2.72 pmol/L)/hig h BNP(＞2 230p g/ml)g roup.Conclusion FT3levels ap pear to b e ind ep end ent p red ictor for all-cause mortalities among AHF p atients,and low FT3 and hig h BNP levels p red icts a worse long-term outcome.