陈玉玲，孙 思，左丽娜，张文辉，卞 宏

(徐州医科大学附属医院，江苏 徐州 221002)

多重耐药菌所致呼吸机相关肺炎的治疗及预后

陈玉玲，孙 思，左丽娜，张文辉，卞 宏

(徐州医科大学附属医院，江苏 徐州 221002)

目的探讨多重耐药菌(MDRO)所致的呼吸机相关肺炎(VAP)的治疗情况，及影响预后的相关因素。方法收集某院2012年1月—2013年12月住院的169例VAP病例，其中MDRO感染组125例及非MDRO感染组44例。MDRO感染组分为MDR-A组(对选用抗菌药物均耐药)78例和MDR-B组(对选用抗菌药物至少一种敏感)47例。分析比较各组间抗菌药物选用及预后情况。结果VAP气道内分泌物共分离病原菌242株，其中MDRO 173株(71.49%)。VAP主要的病原菌有克雷伯菌属(66株)、铜绿假单胞菌(64株)、不动杆菌属(60株)、金黄色葡萄球菌(27株)、大肠埃希菌(17株)，其中MDRO占各菌的比率为68.18%、50.00%、91.67%、88.89%、76.47%。MDRO感染组较非MDRO感染组预后差，MDR-A组预后最差(P<0.001)。VAP患者持续发热、白细胞升高及肺部炎症进展亦提示预后不佳(均P<0.001)；治疗有效患者发病前、起始和培养后敏感抗菌药物的使用均高于病情恶化的患者(均P<0.001)，而昏迷、早发VAP、多种细菌感染对VAP患者无预后意义(均P>0.05)。结论VAP患者MDRO感染高发，使用有效抗菌药物治疗可改善预后。

呼吸机相关肺炎; 多重耐药菌; 抗菌药物; 预后

[Chin J Infect Control，2017，16(9)：862-865]

呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是指经气管插管或气管切开行机械通气48 h后至撤机拔管48 h内发生的新的肺实质感染。重症监护病房(intensive care unit, ICU)患者通常病情较重，需要机械通气，是VAP发生的主要科室。VAP治疗难度大，增加患者的病死率和社会经济负担，特别是感染多重耐药菌(multidrug-resistant organism, MDRO)将使VAP的救治更为棘手。为了解综合医院MDRO所致的VAP发病情况及相关因素，本研究对某院近两年VAP发生情况进行分析，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 所有病例均来自于徐州医科大学附属医院2012年1月—2013年12月的ICU住院成人患者。选择气管插管或切开2 d以上，并且气道内吸引分泌物连续两次培养分离出同一种细菌的患者共634例，其中符合VAP诊断标准者169例为研究对象。

1.2 调查内容 重点采集患者的临床诊断、气管插管与机械通气时间、基础疾病、病原学结果、影像学资料、抗菌药物使用、预后等信息。持续发热>38℃指治疗后体温持续>38℃超过2周或至出院；持续白细胞>12×109/L是指治疗后多次复查至2周以上或出院的外周血白细胞>12×109/L。

1.3 研究方法

1.3.1 MDRO的判断 MDRO指对常用的3类及3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[1]，具体参照《多重耐药菌暂行标准定义-国际专家建议》[2]来确定。

1.3.2 VAP诊断 参考2013年中华医学会重症医学分会的VAP诊断标准[3]。早发VAP：机械通气后96 h内发生的肺炎；晚发VAP：机械通气后96 h后发生的肺炎。

1.3.3 VAP病例分组 多重耐药(MDR)组：至少一种MDRO所致的VAP；MDR组又分为MDR-A组：对治疗选用的抗菌药物均耐药；MDR-B组：对治疗选用的抗菌药物至少一种为敏感药物；非MDR组：非MDRO所致的VAP，治疗选用抗菌药物至少一种为敏感药物。

1.3.4 抗菌药物使用时机的判断 发病前抗菌药物：VAP发生前7 d使用的抗菌药物；起始抗菌药物：VAP发生48 h以内使用的抗菌药物；培养后抗菌药物：呼吸道分泌物培养阳性后选取的抗菌药物。

1.3.5 预后的判断 本研究预后指入院至出院时的治疗转归，具体如下。临床好转：原发病和呼吸道感染均得到控制，临床治愈或好转出院；临床稳定：生命体征平稳，原发病与肺炎临床表现无加重出院；恶化：呼吸道感染和/或原发病加重自动出院；死亡：指医院内死亡。

2 结果

2.1 一般资料 符合VAP诊断的病例共169例。MDR组125例，其中MDR-A组78例，MDR-B组47例；非MDR组44例。呼吸道分泌物连续两次分离出同一种致病菌共242株，其中MDRO 173株，占71.49%，非MDRO 69株，占28.51%。 VAP患者临床基本特征见表1。

2.2 抗菌药物选用及病原体耐药情况 VAP主要的病原菌有克雷伯菌属(66株)、铜绿假单胞菌(64株)、不动杆菌属(60株)、金黄色葡萄球菌(27株)、大肠埃希菌(17株)，其中MDRO占各菌的比率为68.18%、50.00%、91.67%、88.89%、76.47%。各组抗菌药物选用情况及病原体对该药的耐药情况见表2。

表1 169例VAP患者的临床基本特征

-：Fisher’s检验

表2各组抗菌药物选用情况及病原体对该药的耐药情况

Table2Antimicrobial choice and antimicrobial resistance of pathogens in each group

抗菌药物MDR组(n=125)使用例数耐药例数耐药比率(%)非MDR组(n=44)使用例数耐药例数耐药比率(%)β⁃内酰胺酶抑制剂874551．723139．68第四代头孢菌素类8450．003133．33第三代头孢菌素类201995．0011981．82氨曲南333193．9414857．14碳青霉烯类603050．001300．00氨基糖苷类221254．551119．09万古霉素4500．00500．00利奈唑胺200．0000-替加环素400．0000-喹诺酮类373081．0813215．38

2.3 影响预后的相关因素 采用非参数Kruskal-Wallis 检验，MDR-A组、MDR-B组和非MDR组患者的预后有所不同(χ2=35.105，P<0.001)，三组的秩均值分别为106.62、74.10、58.33，根据平均秩次推断MDR-A组预后最差，见表3。 MDR组治疗好转47例，恶化(包括死亡)55例。VAP患者持续发热、白细胞升高及肺部炎症进展亦提示预后不佳(均P<0.001)；治疗有效患者发病前、起始和培养后敏感抗菌药物的使用均高于病情恶化的患者(均P<0.001)；而昏迷、早发VAP、多种细菌感染在本研究中无预后意义(均P>0.05)。见表4。

表3细菌耐药性对VAP患者预后的影响(例)

Table3Effect of antimicrobial resistance of bacteria on prognosis of patients with VAP(No. of patients)

预后MDR⁃A组(n=78)MDR⁃B组(n=47)非MDR组(n=44)好转202734稳定1584恶化2395死亡2031

表4多重耐药菌感染VAP患者预后的影响因素分析[例(%)]

Table4Influencing factors for prognosis of patients with MDRO VAP(No. of patients[%] )

因素恶化(n=55)好转(n=47)χ2P昏迷34(61．82)29(61．70)0．0000．990发病时SpO2<90%32(58．18)14(29．79)8．2530．004持续发热>38℃40(72．73)2(4．26)49．055<0．001持续WBC>12×109/L37(67．27)5(10．64)33．56<0．001治疗后病灶进展31(56．36)2(4．26)31．442<0．001敏感抗菌药物使用 诊断前7d2(3．64)16(34．04)16．123<0．001 诊断48h内9(16．36)27(57．45)18．73<0．001 培养结果后12(21．82)35(74．47)28．275<0．001早发VAP10(18．18)14(29．79)1．8970．168多种细菌分离26(47．27)20(42．55)0．2280．633

3 讨论

VAP是影响危重患者救治成功与否的重要因素，一直以来受到临床和感控部门的重点关注。该院两年中符合VAP诊断的患者共169例，主要发生场所是内外科和急诊的ICU。MDRO是VAP常见的病原体[4]，而MDRO所致的VAP又是棘手的临床问题，对患者预后等均值得进一步深入研究。

从VAP患者的基本情况分析，原发疾病以脑卒中、脑外伤及多发伤为主，合并有昏迷的患者多，而MDR组与非MDR组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。基础疾病亦以慢性心脑血管疾病、糖尿病为主，MDR组与非MDR组比较，差异无统计学意义[5]。神经系统疾病及术后进行气管插管及机械通气治疗者多，伴有排痰能力障碍，易于发生VAP。集束化VAP防控措施[6]， 如抬高床头、口腔清洁护理、预防应激性溃疡、尽早撤除气管导管、间歇性镇静等可防止VAP的发生，减少MDRO感染。

VAP患者呼吸道分泌物分离病原菌中MDRO占71.49%，提示综合医院尤其ICU患者VAP MDRO感染的严重性。本组资料显示，呼吸道感染的MDRO主要是不动杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌及金黄色葡萄球菌。2013年CHINET监测提示MDRO感染也不断增多，并相对集中在ICU、烧伤病房，以鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌发生率高[7]。MDRO中的革兰阴性杆菌对常用抗菌药物的耐药率均已超过50%，包括碳青霉烯类[8]。可替代的替加环素在该院使用例数尚少，能否提高MDRO感染疗效有待进一步评价。VAP发生前抗菌药物使用对MDRO的产生是否有影响，本组病例发病前7 d抗菌药物使用率均较高，差异无统计学意义(P>0.05)；但Tedja等[5]的研究显示，入院前30 d内是否使用抗菌药物是感染MDRO的高危因素之一。

影响VAP的预后因素与细菌的耐药性、敏感抗菌药物的选择和使用时机有关。研究显示MDR-A组、MDR-B组的预后较非MDR组差，恶化病死率高。MDR-A组未使用分离菌敏感的抗菌药物，其恶化病死率高于使用有效抗菌药物的MDR-B组。近期Tedja等[5]也报道MDRO所致的VAP患者病死率高于非MDRO感染者。由于MDRO感染的发病率较高，给抗菌药物的选择造成困难。起始经验性抗菌药物使用仍然很重要，因此，治疗VAP需尽早经验性选择可能覆盖耐药菌的有效抗菌药物。本组资料也发现治疗有效的病例也有未使用或无敏感抗菌药物选择者，提示：(1)药敏试验对抗菌药物选择有普遍指导意义，但与个体体内治疗效果不完全一致；(2)虽然是MDRO感染，联合使用足够剂量的抗菌药物可提高疗效。2013年CHINET也推荐针对泛耐药菌的碳青霉素联合治疗方案、磷霉素联合治疗方案[7]。本研究MDRO感染患者近50%使用了碳青霉烯类联合治疗。(3)分离多种细菌时比较难以确定主要的感染菌，MDRO也可能是定植菌。除了有效足量抗菌药物是治疗成功的重要因素，发病时病情严重伴有低氧血症，积极治疗后持续发热，血象持续升高，1～2周复查肺部病灶进展均提示预后不良，而昏迷、早发或晚发VAP、多种细菌的分离在本研究中对预后的提示意义不大。有报道不动杆菌属、铜绿假单胞菌感染的VAP患者中，肺炎的严重性、并发感染性休克对预后的影响比抗菌药物使用更重要[9-10]，合并菌血症的VAP患者病死率也更高[11]。

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(本文编辑：周鹏程、陈玉华)

Therapyandprognosisofventilator-associatedpneumoniacausedbymultidrug-resistantorganisms

CHENYu-ling,SUNSi,ZUOLi-na,ZHANGWen-hui,BIANHong

(AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221002,China)

ObjectiveTo investigate the therapy and influencing factors for prognosis of ventilator-associated pneumonia(VAP) caused by multidrug-resistant organisms(MDROs).Methods169 patients with VAP who were admitted to a hospital between January 2012 and December 2013 were included in analysis, 125 were in MDRO infection group and 44 in non-MDRO infection group. MDRO infection group was subdivided into MDR-A group(n=78, resistant to selected antimicrobial agents) and MDR-B group (n=47, sensitive to at least one kind of selected antimicrobial agent). Antimicrobial choice and prognosis between each group were analyzed and compared.Results242 strains of pathogenic bacteria were isolated from airway secretion of VAP patients, 173(71.49%) were MDROs. The major pathogens causing VAP wereKlebsiellaspp.(n=66),Pseudomonasaeruginosa(n=64),Acinetobacterspp.(n=60),Staphylococcusaureus(n=27), andEscherichiacoli(n=17), the percentages of MDROs of above pathogens were 68.18%, 50.00%, 91.67%, 88.89%, and 76.47% respectively. The prognosis of MDRO infection group was poorer than that of non-MDRO infection group, MDR-A group had the worst prognosis(P<0.001). Persistent fever, leukocytosis, and progress of pulmonary inflammation in VAP patients suggested poor prognosis(allP<0.001)；antimicrobial use in patients with effective therapy was higher than those in a worsened condition before onset, at the beginning of onset, and after culture of specimens(allP<0.001), while coma, early-onset VAP and multiple bacterial infection had no prognostic significance in patients with VAP(allP>0.05).ConclusionThere is high incidence of MDRO infection in patients with VAP, effective antimicrobial therapy can improve the prognosis.

ventilator-associated pneumonia； multidrug-resistant organism； antimicrobial agent； prognosis

2016-07-27

陈玉玲(1957-)，女(汉族)，江苏省南京市人，主任医师，主要从事呼吸道感染研究。

陈玉玲 E-mail: pingcyl@126.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.09.018

R181.3+2

A

1671-9638(2017)09-0862-04