胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是人类中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤，约占全部颅内肿瘤的10%-20%，占胶质瘤的50%-60%，被世界卫生组织（WHO）肿瘤分级标准划分为WHO Ⅳ级，因此也被称为恶性胶质瘤[1，2]。胶质母细胞瘤在脑实质中呈浸润性生长，恶性程度表达较高。长期以来，针对胶质母细胞瘤的治疗主要是最大安全范围内的外科显微手术治疗，但即使采用显微神经外科技术，也无法完全切除肿瘤，因而胶质瘤常术后复发，且随着手术和复发次数的增加，其恶性程度有增加的趋势，治疗效果并不令人满意。目前，神经外科医生多采用外科手术联合术后辐照放疗、替莫唑胺等药物化疗的综合方案来治疗胶质母细胞瘤[3]，但是由于胶质瘤存在着预后极差的治疗弊端，大部分患者在被确诊为胶质母细胞瘤之后的1-2年内病发性死亡[4]。因此，胶质母细胞瘤成为头号危害人类健康生命的颅内恶性肿瘤疾病，迫切需要更加完善的治疗手段来改善复发及预后，这也成为目前临床研究的重要方向。

随着分子生物学技术的不断创新，越来越多的研究发现了胶质瘤中基因异常与细胞分子基础间的密切联系。同时，先进的基因测序技术和大规模的基因表达研究为胶质瘤的靶向治疗提供了新的方向。这其中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR） 及其靶向药物是目前研究的热点之一。

生长因子受体利用其广泛存在于细胞表面的分子特性，将细胞表面位点作为肿瘤治疗的可靠靶点，新型分子靶向治疗方法成为当今研究热点。分子靶向治疗利用肿瘤细胞中所具有的特异性信号通路及结构分子作为靶点，使用某些药物、抗体或配体与这些靶点特异性结合，从而达到直接或间接的治疗目的。针对胶质母细胞瘤的靶向分子有很多种，例如血管内皮生长因子受体，血小板源生长因子受体等，而表皮生长因子（EGFR）则是目前研究中较多的一种。

根据EGFR分子靶向治疗药物的作用靶点及其作用性质，可将抗肿瘤药物分为两大类。一类是单克隆抗体（单抗）药物 （monoclonal antibody，MA）：分子靶向细胞表面的跨膜受体或细胞外生长因子，通过识别受体的胞外区，特异性的与竞争性配体相结合，阻碍细胞表面 EGFR 二聚体的形成并干扰 EGFR 的自身磷酸化，抑制信号传导通路的激活，从而抑制了肿瘤细胞的生长与增殖、抑制血管增生并进一步诱导细胞凋亡。主要代表药物：西妥昔单抗（Cetuximab）、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）、ABX-EGF、EMD55900等；另一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物，也是靶向非细胞毒性抗肿瘤药物的代表：该类小分子药物可以穿透细胞膜与靶分子相结合，直接作用于EGFR 的胞内区，抑制酪氨酸活性的同时干扰ATP 的生成，并对其底物产生磷酸化作用，靶向干扰目标蛋白酶的活性，进而彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导并抑制了肿瘤的生长与增殖。主要代表药物：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等。这两类靶向治疗药物的作用靶点、作用机制及作用部位虽然不同，但都是自身通过阻止配体介导的受体及其下游相关信号通路的激活，使细胞在G1期发生阻滞，促进了细胞的凋亡，并在新生血管形成、侵袭和转移中起到良好的抑制作用[5，6]。

综上所述，在胶质母细胞瘤的治疗研究中，众多癌基因与抑癌基因共同作用下，各种信号传导通路之间相互交错、相互影响，新的基因变异或信号通路的传导不断出现。然而，迄今为止，虽然分子靶向治疗在众多肿瘤研究中发挥了较为明显的治疗作用，但对于胶质母细胞瘤中单个基因的靶向治疗已经不能完全抑制肿瘤的发生与增殖，并且多数EGFR抑制剂在一线临床治疗中存在毒副作用及严重的耐药性[7，8]。我们应该更全面更系统的了解胶质母细胞瘤分子调控和信号通路的机制，并探究EGFR靶向药物的多靶点联合治疗，以及EGFR受体抑制剂与其他抗肿瘤药物的联合治疗等多向作用机理，发现更多的分子标记物，开发各式的创新疗法，在今后为更多的胶质母细胞瘤患者的诊断、治疗、预后提供更大的帮助。

参考文献：

[1] Louis， D.N.， H. Ohgaki， O. D. Wiestler， W. K. Cavenee， P. C. Burger， A. Jouvet， B. W. Scheithauer， and P. Kleihues. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol， 2007. 114（2）： p. 97-109.

[2] Ohgaki， H. and P. Kleihues. Population-based studies on incidence， survival rates， and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol， 2005. 64（6）： p. 479-89.

[3] Fine， H.A.， K. B. Dear， J. S. Loeffler， P. M. Black， and G. P. Canellos. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer， 1993. 71（8）： p. 2585-97.

作者簡介：牟琳，性别：女，籍贯：内蒙古人，学历：硕士，毕业于大连医科大学。