陈美英，陈尚坤，袁也丰，张华坤

(1.江西省精神病院精神科，南昌 330029; 2.南昌大学第一附属医院心身医学科，南昌 330006)

替换阿立哌唑对儿童、青少年精神分裂症伴代谢综合征的影响

陈美英1，陈尚坤1，袁也丰2，张华坤1

(1.江西省精神病院精神科，南昌 330029; 2.南昌大学第一附属医院心身医学科，南昌 330006)

目的 探讨儿童、青少年精神分裂症伴代谢综合征(MS)者换用阿立哌唑治疗后的代谢改变和疗效。方法选取使用奥氮平治疗出现MS的儿童、青少年精神分裂症患者66例,将其随机分为阿立哌唑组和奥氮平组，阿立哌唑组逐步替换奥氮平为阿立哌唑单一治疗，奥氮平组继续原奥氮平治疗。2组分别在入组前和入组后的第8、12、24、52周末，进行代谢指标、疗效和安全性的监测。结果 阿立哌唑组体质量、体质指数(BMI)、空腹血糖(FBS)、总胆固醇(CHOL)、血压在入组第8周开始显著降低(P<0.05)，而奥氮平组持续恶化。52周后阿立哌唑组未见有满足MS诊断的患者。PANSS总分2组与入组前比较均显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)；组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 对于因使用奥氮平治疗致儿童、青少年精神分裂症伴MS患者，换用阿立哌唑治疗能显著改善代谢指标，且安全有效。

儿童精神分裂症； 代谢综合征； 阿立哌唑； 奥氮平； 疗效； 安全性

最新的国外研究[1-3]显示，儿童、青少年精神分裂症患者相比成年人而言，在接受抗精神病药物治疗时，更易于罹患诸如锥体外系症状、催乳素水平升高、体质量增加及代谢副作用等不良事件，而代谢副反应儿童、青少年更常见。有研究[4]表明使用奥氮平体质量可增加 10%～14%。对伴随代谢异常的儿童、青少年精神分裂症患者而言，有指南[5]推荐可以换用对代谢影响较小的药物治疗，但临床相关的研究较少，尤其是对儿童、青少年的研究更少。为此，本研究对服用奥氮平的儿童、青少年精神分裂症患者伴发代谢综合征(MS)者换用阿立哌唑治疗，并探讨该换药方案的安全性、有效性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2012年6月至2016年1月在江西省精神病院门诊或住院治疗的符合入组标准患者66例。将入组病例随机分为2组，奥氮平组33例继续奥氮平治疗，阿立哌唑组33例换用阿立哌唑单一治疗,在2周内逐步停用奥氮平。随访52周。

入组标准：1)符合《精神障碍诊断和统计手册》第四版修订版(DSM-IV-TR)[6]和《国际疾病和相关健康问题分类第十版》(ICD-10)[7]的精神分裂症诊断标准，年龄6～18岁；2)入组前6周服用奥氮平单一药物治疗，符合2004年中华医学会糖尿病学分会MS诊断标准[8]；3)患者、家属或监护人签订知情同意书。

排除标准：1)目前伴器质性精神障碍或双相障碍患者；2)在过去12个月内符合任何物质滥用障碍的诊断标准者；3)本次发作期间接受过合并抗精神病药和阿立哌唑治疗≥3周的患者，以及本次发作期间接受过电抽搐疗法治疗的患者；4)抗精神病药物治疗前有MS病史，或有高血压、糖尿病家族史；5)有减轻体质量计划者(包括特殊饮食或特殊的体育运动等)；6)近期有妊娠或哺乳计划者。

MS的诊断标准：具备以下4项组成成分中的3项或全部者：1)超重和(或)肥胖：体质指数(BMI)≥25 kg·m-2；2)空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol·L-1(110 mg·dL-1)及(或)糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol·L-1(140 mg·dL-1)，及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；3)高血压：收缩压/舒张压≥130/85 mmHg，及(或)已确认为高血压并治疗者；4)血脂紊乱：空腹血三酰甘油TG≥1.7 mmol·L-1(150 mg·dL-1)，及(或)血高密度脂蛋白(HDL)<1.04 mmol·L-1(40 mg·dL-1)。

在入组前开始，2组均按标准统一患者的饮食、运动、睡眠，直到研究结束。

1.2 给药方法

阿立哌唑(成都康弘药业集团股份有限公司，批号：20120305；20130101；20140603；20160305)的起始剂量为5 mg·d-1，依据病情需要增加剂量，在2周内逐渐停用原有的奥氮平,以阿立哌唑单一治疗，疗程共52周。对于急性激越或严重失眠者可使用苯二氮卓类药,评估前12 h禁止使用；出现锥体外系副反应者可以使用盐酸苯海索，出现窦性心动过速可以使用普萘洛尔。

1.3 评定方法

分别在入组前和入组后第8、12、24、52周末监测代谢指标和安全性有效性，包括：体质量、BMI、FBS、TG、总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)、HDL、血压、血常规、心电图、阳性和阴性症状量表(PANSS)、副反应量表(TESS)；全程观察不良事件。于研究前对参与研究的医生进行测评量表的培训和一致性检验(Kappa 值≥0 .82)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

最终入组患者66例，2组各33例，共58例完成了为期52周的研究。阿立哌唑组30例完成研究，其中男性16例，女性14例，年龄12～18岁，平均年龄(16±1.25)岁，治疗剂量为10～30 mg·d-1，平均17.14 mg·d-1；失访1例，病情不稳定换药1例，治疗4周出现伤人行为脱落1例。奥氮平组28例完成研究，其中男性15例，女性13例，年龄12～18岁，平均年龄(16±1.25)岁，剂量为10～25 mg·d-1，平均15.65 mg·d-1。5例未完成实验，其中2例失访，病情不稳定换药者1例出现在第8周，2例因不良反应脱落(体质量增加和CHOL升高)。2组在入组前年龄、性别、受教育程度、病程和病情、代谢参数方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 体质量及BMI比较

与入组前比较，奥氮平组体质量、BMI入组第8周开始显著增加(P<0.05)，而阿立哌唑组，从入组第8周起下降显著(P<0.05)；2组间入组第8—52周体质量及BMI比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别n时间体质量m/kgBMI/(kg·m-2)奥氮平组 28入组前60.74±11.3324.74±0.58入组后第8周64.50±10.93*△26.09±1.23*△第12周65.75±10.27*△26.35±1.21*△第24周72.13±5.23*△26.55±2.07*△第52周72.25±2.24*△27.16±2.08*△阿立哌唑组30入组前60.72±9.7324.65±1.67入组后第8周58.05±8.34*23.82±3.73*第12周57.25±8.73*22.53±2.42*第24周57.06±7.26*21.64±2.37*第52周56.63±8.23*21.02±1.21*

*P<0.05与同组入组前比较；△P<0.05与阿立哌唑组比较。

2.3 代谢参数比较

阿立哌唑组的代谢指标中FBS、CHOL、TG及血压在入组前后的差值自第8至52周呈负向增大，差异具有统计学意义(P<0.05)，第52周无满足MS诊断的患者；奥氮平组相反，FBS、TG、CHOL及血压在第8至52周持续升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；2组入组后第8—52周FBS、TG、CHOL及血压比较差异均有统计学(P<0.05)。其余代谢指标组间及组内变化差异无显著无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别n随访时间FBSc/(mmol·L-1)TGc/(mmol·L-1)HDLc/(mmol·L-1)LDLc/(mmol·L-1)奥氮平组28入组前4.57±0.631.10±0.431.17±0.212.23±0.42入组后8周差值0.19±0.88*△0.46±0.18*△-0.05±0.37-0.01±0.3512周差值0.20±0.35*△0.66±0.27*△-0.06±0.17-0.01±0.5624周差值0.22±0.58*△0.74±0.23*△-0.06±0.58-0.01±0.7852周差值0.25±0.83*△0.87±0.29*△-0.07±0.19-0.01±0.82阿立哌唑组30入组前4.55±0.351.22±0.131.21±0.272.08±0.83入组后8周差值-0.28±0.89*-0.26±0.32*-0.01±0.14-0.25±0.1612周差值-0.29±0.92*-0.28±0.53*-0.01±0.19-0.27±0.2224周差值-0.31±0.25*-0.30±0.25*-0.01±0.20-0.29±0.1952周差值-0.33±0.46*-0.31±0.43*-0.01±0.27-0.31±0.11组别n随访时间总胆固醇c/(mmol·L-1)收缩压p/mmHg舒张压p/(mmHg)PANSS总分/分奥氮平组28入组前3.53±0.57121.16±5.2774.56±5.43105.20±10.568入组后8周差值0.25±0.34*△10.34±8.21*△5.15±7.34*△-24.97±5.63*△12周差值0.31±0.39*△10.14±7.12*△5.50±6.67*△-37.63±6.42*△24周差值0.32±0.73*△10.23±8.02*△5.57±8.54*△-46.43±3.16*△52周差值0.34±0.43*△10.54±8.56*△5.79±7.69*△-47.24±4.53*△阿立哌唑组30入组前3.48±0.56123.21±9.3270.12±5.25110.20±6.138入组后8周差值-0.26±0.94*8.37±9.4*6.03±8.67*-23.97±5.63*12周差值-0.27±0.99*8.14±10.81*5.89±8.96*-35.63±7.15*24周差值-0.28±0.13*7.68±11.42*5.44±7.69*-46.62±5.51*52周差值-0.28±0.34*7.14±11.30*5.12±10.15*-48.83±5.92*

*P<0.05与同组入组前比较；△P<0.05与阿立哌唑组比较。1 mmHg=0.133 kPa。

2.4 有效性与安全性比较

2组PANSS总分与入组前比较均显著下降，差值负向增大(P<0.01)，入组前后精神症状有明显的改善；2组PANSS评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。TESS量表监测奥氮平组不良事件多数为嗜睡、疲乏感、静坐不能、便秘等，均比较轻，对症处理后能好转。阿立哌唑组多数为静坐不能、嗜睡、疲乏感，多数能耐受，或在对症处理后好转，无严重不良反应发生。

3 讨论

早年的研究表明精神分裂症导致的心血管代谢风险，与药物治疗、疾病的状态或特征相关，比如患者贫穷、就医机会减少、生活方式(吸烟、运动、饮食等)及患者的身体代谢异常等[9]。笔者的研究严格限制了患者的生活方式，排除了入组前患有代谢疾病病史的患者，并且入组采用随机的方法，一般人口统计学资料无差异。现有的文献[10]支持抗精神病药物体质量增加主要发生在用药的前6周，增加的程度具有统计学意义。这与笔者的研究发现相符(治疗前8周BMI迅速改变)。因此，笔者认为奥氮平治疗6周的患者伴发MS入组可以基本排除课题设计的混杂因素。

需要说明的是，儿童正处于生长发育阶段，体质量可能变化较大，因此BMI作为对儿童体质量增加的判断意义重大。体质量增加和肥胖会导致患者对治疗的不依从。本研究奥氮平组2例因不能耐受体质量增加和肥胖的不良反应而脱落。因此SGA导致的BMI增加及MS需要临床谨慎对待。研究表明儿童、青少年精神病患者的2型糖尿病的发生率与精神疾病的不同诊断无明显关系，而与抗精神病治疗、女性患者、精神病诊断时年龄较大呈正相关[11]。因此对于儿童、青少年精神病患者来说，严格的抗精神病治疗适应证、药物品种的选择、早期治疗和常规代谢疾病监测十分重要。

奥氮平治疗在8周内引起体质量及BMI迅速增加，此过程也出现在奥氮平引起的体质量增加的动物模型中[12]，并且在儿少期(10～15岁)体质量超标患者中近80%在25岁的成年期有肥胖[13]，这说明治疗8周开始的体质量快速增长即可判断出长久治疗后体质量的增加和肥胖，其个体身体代谢存在异常，在这个阶段的代谢监测应该更加频繁。正如指南与近期的文献[14-15]所示，建议在入组前和第8周、第12周定期监测体质量指数、血糖和血脂以预防MS的发生。而且在有糖尿病、高脂血脂与肥胖、体质量增加家族史的患者中尤其重要。

奥氮平组第8周开始直至52周体质量、BMI、FBS、TG、CHOL、血压均持续增加，MS将加重。而阿立哌唑组第8周开始上述指标均改善，52周MS能得到有效缓解。2组治疗对儿童、青少年精神分裂症均有部分疗效，且疗效相当。不良反应较为常见，无严重不良反应。因此换用阿立哌唑治疗是较为理想的选择，可以有效运用于临床。通常，体质量增加>7%被考虑与药物有关[16]。2004年ADA/APA的专家共识推荐：如果使用SGA后体质量增加超过5%，可以考虑换成其他代谢较低风险的抗精神病药物[5]。因此，临床医生对于在治疗8周至12周出现体质量超过5%的儿童、青少年精神分裂症患者，可以换用对代谢影响较小的阿立哌唑治疗。

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(责任编辑：刘大仁)

Effect of Switch to Aripiprazole on Metabolic Syndrome in Children with Schizophrenia

CHEN Mei-ying1,CHEN Shang-kun1,YUAN Ye-feng2,ZHANG Hua-kun1

(1.DepartmentofPsychiatry,JiangxiMentalHospital,Nanchang330029,China; 2.DepartmentofPsychosomaticMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

Objective To discuss the efficacy of switch to aripiprazole and metabolic changes in children with schizophrenia and metabolic syndrome (MS).Methods Sixty-six schizophrenia children with MS were randomly assigned either to stay on olanzapine (olanzapine group) or switch to aripiprazole (aripiprazole group).Metabolic parameters,curative efficacy and safety were monitored before switch to aripiprazole and at the end of the 8th,12th,24th and 52th weeks.Results In aripiprazole group,the body mass,body mass index,fasting blood glucose,total cholesterol and blood pressure began to decrease from the 8th week after switch to aripiprazole (P<0.05).However,the condition continued to deteriorate in olanzapine group.After treatment with aripiprazole for 52 weeks,no children were diagnosed as having MS.The PANSS total score decreased in both groups after switch to aripiprazole (P<0.01),but the difference was not significant between the two groups (P>0.05).Conclusion The switch to aripiprazole from olanzapine can effectively and safely improve metabolic parameters in children with schizophrenia and MS.

childhood schizophrenia; metabolic syndrome; aripiprizole; olanzpine; efficacy; safety

2017-03-15

江西省卫生厅科技计划项目(20133194)

陈美英(1982—)，女，学士，主治医师，主要从事临床精神病学的研究。

R749.3

A

1009-8194(2017)07-0059-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.07.023