邢晓璇，侯凯旋，闫素英

预防应激性溃疡指南的对比分析及方法学质量评价

邢晓璇，侯凯旋，闫素英*

目的 对比国内外预防应激性溃疡指南的异同，并评价各指南的方法学质量。方法 检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、CBM、VIP、CNKI、万方，同时检索NGC、GIN和NICE网站，检索期限均为建库至2016年5月。纳入公开发表的预防应激性溃疡相关的临床指南。对比各指南中应激性溃疡的危险因素、推荐药物、停药时机和药物安全性，并分别从收集、分析和形成指南推荐意见三方面评价指南的方法学质量。结果 纳入9个指南，均认为预防应激性溃疡应仅限于有高危因素的危重患者，首选药为PPI或H2RA，停药时机尚无高级别推荐意见，预防用药可能增加肺炎等不良事件的风险。在指南方法学方面，9个指南制定过程均无患者代表参与，只有3个指南详细描述了指南制定机构和利益冲突，4个指南列出指南制定团队具体名单；所有指南均未制作新的系统评价，但2个指南引用了足够的系统评价，4个指南的证据强度和推荐意见分级有关联性。结论 目前国内外应激性溃疡相关指南整体质量不高，从制作证据到用于推荐意见的指南制定全过程仍有诸多不严谨、有待改进之处。此外，今后制定指南还应纳入目前最新的研究证据(特别是经济学研究)并考虑到预防用药可能带来的不良事件。

应激性溃疡；预防；指南；方法学评价

0 引言

应激性溃疡(Stress ulcer，SU)一般是指严重创伤(包括大手术)、感染、休克等应激情况下继发的胃十二指肠等黏膜发生糜烂、溃疡，其主要临床表现为消化道出血[1]。随着医疗技术的改善，目前应激性溃疡出血发生率已经非常低，一般为0～2.8%[2]。国内外大多数的研究显示，应激性溃疡预防用药普遍不合理，在某些医疗机构甚至达到94.1%[3-6]。近年来，随着长期过度预防用药，一些药物不良反应问题日渐突出，如肺炎、难辨梭菌感染、骨折、低镁血症等[7-8]。

近年来，多个国家的不同机构相继发布预防应激性溃疡指南，但不同指南可能存在差异。为了更好地了解指南，指导临床用药，本文分别对比各指南在应激性溃疡的危险因素、药物预防、停药时机、药物安全性方面的异同，并评价指南的方法学质量，为临床预防应激性溃疡提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入公开发表的预防应激性溃疡相关的临床指南，指南制订相关会议纪要及指南解读。排除重复收录的指南、指南的旧版本。指南筛选由两名评价者独立完成并交叉核对，如有异议通过第三人裁定。

1.2 文献检索 英文检索关键词包括以下3组：①stress ulcer，acute gastric mucosal lesion，stress related mucosal disease，stress related gastrointestinal bleeding；②prophylaxis，prevention；③guideline。中文检索关键词包括以下3组：①应激性溃疡、应激性黏膜病变、急性胃黏膜病变；②预防；③指南、共识，计算机检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文数据库(Wan Fang)，同时检索NGC、GIN和NICE网站，检索期限均为建库至2016年5月，语言限定为英文和中文。

1.3 指南的方法学评估 从制作证据到应用于指南的三个主要环节来评价各指南制作的方法学基础[9]：①指南制定团队和具体组成成员；②形成证据所引用的文献及检索策略，尤其是制作新的系统评价或应用现有的系统评价回答指南的问题；③证据分级和推荐：尤其是推荐意见和引用的证据间的明确关联性。

1.4 各指南推荐意见对比及推荐意见和相关证据的关联性评价 对比各指南应激性溃疡危险因素、推荐药物和停药时机，并从推荐药物证据推荐等级和引用文献的关联性，讨论各指南推荐等级差异性的原因。

2 结果

2.1 现有预防SU指南 目前国内外已有9个SU预防相关指南或专家共识[10-18]，包括美国医院药师协会(ASHP)、美国东部创伤协会(EAST)、丹麦重症医学会(DSIT)、美国脓毒血症委员会(SCC)、奥兰多医疗中心(ORMC)、范德堡大学医学中心(VUMC)发布的5个指南；加州大学旧金山分校医学中心制定的院内预防应激性溃疡指南和我国2个应激性溃疡专家共识。各指南共识基本情况对比见表1。

2.2 指南的方法学评估 9个指南中只有3个指南详细描述了指南制定机构和利益冲突，4个指南列出指南制定团队具体名单；9个指南制定过程均无患者代表参与。方法学资料见表2。指南方法学评估总结见表3。所有指南均未制作新的系统评价或Meta分析，2个指南参考了足够的系统评价或Meta分析，4个指南未参考足够的系统评价或Meta分析，2个指南未引用系统评价，1个指南由于是院内指南故无法查到指南具体编写情况。

表1 预防应激性溃疡的国内外指南一般资料

表2 纳入指南的方法学资料

1个指南只有证据强度分级，但未具体说明其与推荐意见的关联性。4个指南均有详细的证据强度分级和与之相关的具体推荐意见分级，但由于不同的指南制定机构对证据和推荐意见分级方式不同，导致相同的证据和推荐意见在不同的分级系统可能会被定为“Ⅱ+，B，1”，不方便阅读和理解。值得一提的是，SCC和DASAIM指南采用目前国际上公认的Grade评价标准。Grade将证据质量分为四级：高、中、低和极低，将随机对照试验初步列为高质量证据，观察性研究列为低质量证据。以下8个因素可分别导致证据升级或降低，其中研究设计和实施的局限性、估计值不精确(宽可信区间)、研究结果不一致、间接证据或发表偏倚都可能导致证据质量降级；极显著的疗效、剂量-效应关系、各种可能导致疗效显著性降低的偏倚存在时，可能提高证据质量[19]。

表3 纳入指南方法学评估总结

注：a.Y/N：包括/不包括利益相关者参与开发过程的描述,包括患者和任何代表的利益冲突,P:所属机构名单;b.Y:充分利用现有的SR(7个或7个以上),y:未充分利用现有的SR(6个或6个以下),N:未使用现有的SR;c.Y/N检索/未检索，至少通过Medline;d.Y/N：针对引用的证据有明确分级标准

2.3 指南推荐意见

2.3.1 应激性溃疡危险因素 见表4。除2014 DASAIM指南未提及高危因素外，其他7个指南都将机械通气>48 h、凝血障碍、重度颅脑损伤列

为严重危险因素。7个指南对其他危险因素的纳入和程度推荐均有所不同，区别如下：①对于1年内的消化道出血史，ORMC指南为潜在危险因素，EAST指南未提及，其他指南则为严重危险因素。②对于严重烧伤，除VUMC未提及外，其他指南都将其列为严重危险因素，ASHP和中国普通外科认为烧伤面积>30%，而NMJC认为烧伤面积>35%，其他指南未提及具体数值。③对于Glasgow昏迷指数≤10，除SFMC和VUMC未提及外，其他指南都将其列为严重危险因素，但ORMC指南认为GCS≤8。④对于多发性创伤，除ORMC和VUMC指南未提及和EAST指南将其列为潜在危险因素外，其他指南均为严重危险因素。⑤对于重大手术，中国2个共识和ASHP指南将其纳入严重高危因素。中国普通外科学会将手术时间>4 h定义为重大手术，出血量大，或围术期发生低血压或休克，同时新增贫血和低蛋白血症、急性重症胆管炎和重症急性胰腺炎等危险因素。

2.3.2 应激性溃疡预防用药 9个指南推荐的预防应激性溃疡首选药物不同，具体见表5。预防应激性溃疡药物包括PPI、H2RA、抗酸药、黏膜保护剂。但目前抗酸药和胃黏膜保护剂在预防出血方面与PPI和H2RA存在显著差异，故不做推荐，目前，国内外一致认可PPI和H2RA的预防性作用。在PPI和H2RA如何选择方面，1999 ASHP、ORMC、SFMC、VUMC将H2RA列为预防应激性溃疡首选药，DASAIM、NMJC、CMAS将PPI列为首选药，而EAST认为H2RA、黏膜保护剂和部分PPI疗效相当。

表4 各指南危险因素的对比

注：√为严重危险因素，◎为潜在危险因素，NR为未提及；1.严重烧伤面积>30%,2.严重烧伤面积>35%,3.严重度评分≥15,4.Glasgow昏迷指数≤8,5.或低血压,6.ICU住院时间>10 d,7.便潜血实验>6 d

表5 指南首选药物及推荐强度

但目前国内外指南推荐首选PPI的观点均参考2012年Alhazzani等[20]针对重症患者应用PPI和H2RA预防应激性溃疡的Meta分析，仔细排除偏倚风险高的RCT，结果发现，H2RA组与PPI组在预防SU出血方面无显著性差异(RR=0.60,95%CI0.27～1.35,P=0.21)，故指南共识推荐证据强度不高。但Alhazzani等[21]2016年更新其2012年Meta分析，认为PPI在预防SUB方面优于H2RA为中等证据强度，但因文献发布较新，目前尚未被指南所引用，故依据目前指南来看，二者哪一个为首选药尚不明确。

对比各指南中预防用药方面引用的相关证据和推荐等级，了解各指南推荐意见和引用证据的关联性。结果显示，EAST和ORMC指南的推荐等级分别为1(A)和2(B)，但对比二者引用的证据发现，EAST指南参考了更多的临床研究文献；DASAIM和SCC指南均采用Grade评价标准，推荐等级均为2级(弱推荐)，但是二者引用文献有明显区别，其中DASAIM指南引用文献更全面。由于ASHP指南中不同高危因素的推荐等级不同，故此处暂不做讨论。见表6。

2.3.3 停药时机 在停药时机方面，综合各指南可看出，目前国内外指南对用药疗程尚无一级证据，目前较公认的为可肠内营养、从ICU转出或应激性溃疡风险因素解除时可停药，具体各指南情况总结见表7。

2.3.4 药物安全性 2004 ASHP指南指出，硫糖铝可能会致铝中毒，建议老年患者、肾功能不全者慎用硫糖铝，2008年美国EAST指南也指出，为防止铝中毒，透析患者不宜使用铝制剂。有观点认为，对高龄或儿童患者如伴有慢性肾功能不全，连续应用硫酸铝超过2周以上可能引起铝中毒。但对成年伴有肾功能不全患者的前瞻随机研究显示，硫糖铝和铝中毒并无相关性，故有观点指出，如硫糖铝疗程不超过2周，对肾功能不全的患者来说是安全的。

2004 ASHP指南指出，H2RA可导致血小板减少，但指南也指出，由于纳入对象是ICU患者，混杂因素过多，血小板减少与H2RA关系可能性小，目前还有H2RA导致肺炎的报道。

表6 预防用药推荐意见和引用证据的关联性

2005年VUMC指南提到预防应激性溃疡与肺炎有相关性，2007 ASHP也证实了这一观点。多项队列研究指出，PPI和H2RA用于预防应激性溃疡时，可能与术后肺炎风险轻度增加有关，且PPI所致肺炎风险高于H2RA。这与Lambert等[27]一项纳入26个研究、226 769例社区获得性肺炎患者的Meta分析的结果一致。Meta分析表明，PPI使用和社区获得性肺炎存在相关性，而H2RA不存在相关性，两者的风险比为1.49(95%CI1.16,1.92;I299.2%)。亚组分析显示，社区获得性肺炎的风险与PPI的剂量和患者的年龄无关，反而与初始PPI治疗的首个月有关(OR2.10；95%CI1.39～3.16)，与治疗1～6个月和治疗超过6个月无关，这似乎与使用抑酸药物导致肺炎发生的机制相悖。2016年，Alshamsi等[21]纳入19个RCT的Meta分析显示,PPI和H2RA在与社区获得性肺炎相关性方面差异并无统计学意义。指南同时指出，PPI有增加难辨梭菌感染的风险，且抑酸强度与难辨梭菌感染的风险存在剂量-效应关系。Leonard等[28]一项针对12个研究、2 948例艰难梭菌感染患者的Meta分析表明，PPI和难辨梭菌感染存在相关性，风险比为1.96(95%CI1.28～3)。但也有研究认为二者间不存在相关性，目前这一观点缺乏证据等级高的研究，仍存在一定争议。见表8。

表7 各指南用药疗程对比

表8 指南涉及的药物安全性

3 讨论

9个指南均认为，预防应激性溃疡应仅限于有高危因素的危重患者。在选药方面，PPI和H2RA哪一个为首选药各指南观点不一，最近发布的2012年脓毒症更新指南和2014年丹麦重症指南均推荐使用PPI。比较各指南参考的研究发现，除1个指南纳入1项2015年研究外，其他均为2013年以前的临床研究和系统评价，其中纳入的系统评价最新为2013年，而临床试验为2008年。目前正在开展的多项RCT研究将为预防用药提供新的证据[29-31]。此外，由于指南并未考虑最新研究证据(特别是经济学研究)和预防用药可能带来的不良事件，因此目前的推荐意见仍有待商榷。

在指南的方法学方面，从制作证据到用于推荐意见的制定全过程，仍有诸多不严谨、有待改进之处。所有指南团队均无患者参与；且均未制作新的系统评价，导致无法纳入当前最新的证据；指南的推荐意见的制定选用了不同的标准，在一定程度上限制了各指南的推广利用，故推荐选用目前国家上通用的Grade标准；由于纳入证据、评价标准、专家意见等多项因素影响，有些指南证据强度和推荐意见的关联性存在争议。

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Comparative analysis and methodology quality evaluation of stress ulcer prophylaxis guidelines

XING Xiao-xuan,HOU Kai-xuan,YAN Su-ying*

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053,China)

Objective To compare the differences of guidelines for stress ulcer prophylaxis(SUP) in and abroad,and evaluate the methodology quality of the guidelines.Methods A search of SUP guidelines was conducted using PubMed,Embase,Cochrane,Web of Science,CBM,VIP,CNKI,Wanfang,NGC,GIN and NICE website (until May 1,2016),which included published clinical guidelines for SUP.The following was compared:the risk factors of stress ulcer,recommended prevention drugs,safety of drugs,course of treatment,and the method quality was evaluated from gathering,analyzing and linking of evidence to guideline recommendations in current SUP guidelines.Results Nine guidelines were included.It was believed that SUP should be confined to the critical patients with high risk factors.The recommended drugs mainly included proton pump inhibitors(PPI) and H2-receptor antagonists(H2RA).There was insufficient evidence to make any recommendation on course of treatment.SUP might increase the risk of pneumonia and other adverse events.No patient representatives participated in the formulation of guidelines.Only three guidelines were constructed by multi-disciplinary groups where the members′ affiliations and conflicts of interest were described.Only four guidelines had a specific list of the guideline team.No guideline conducted new systematic reviews to inform recommendations,but two guidelines made extensive use of existing systematic reviews;four guidelines graded the evidence and explicitly linked this to the recommendations.Conclusion The overall quality of SUP guidelines is not high,and there are many points to be improved,from the production of evidence to the guidelines for the development of recommendations.In addition,future guidelines should also include the latest research evidence (especially economic research).The related adverse events of these drugs also need careful consideration.

Stress ulcer;Prophylaxis;Guideline;Methodology evaluation

2016-09-23

首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708008