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(1.Department of Nuclear Medicine， the Second Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601, China； 2.Department of Laboratory,Cancer Hospital,Chinese Academy of Sciences, Hefei 230031, China)

Application of estimation equations for glomerular filtration rate intype 2 diabetes mellitus

LIFei1,DENGQingmei2,HUANGShan1，ZHANGGang1，ZHANGJingmiao1*

(1.DepartmentofNuclearMedicine，theSecondHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230601,China； 2.DepartmentofLaboratory,CancerHospital,ChineseAcademyofSciences,Hefei230031,China)

Objective To investigate the application value of chronic kidney disease epidemiology collaboration (CKD-EPI) equations and amendatory equations for calculating glomerular filtration rate (GFR) in Chinese patients with diabetes， including CKD-EPI serum creatinine (Scr) equation (CKD-EPIscr)， CKD-EPI serum cystatin C (ScysC) equation (CKD-EPIscysc)， combination of CKD-EPIscrand CKD-EPIScr-SCysC(CKD-EPIScr-SCysC)， Asian modified CKD-EPI equation (CKD-EPIAsian), Chinese diabetes CKD-EPI equation (CKD-EPIDiabetes), refitted modification of diet in renal disease (MDRD) equation (rMDRD), Cockcroft-Gault equation (CG) and Simplified MDRD equation. Methods Serum creatinine (Scr) was detected using basic picric acid method, serum cystatin C (CysC) was measured by Latex enhanced turbidimetric, and the reference value of GFR was worked out by99Tcm-DTPA renal dynamic imaging and standardization of body surface area. Relation of Scr, Scysc, GFR measured by every equations and rGFR were analyzed. The accuracy of 30% of each equation, the consistency and deviation of the evaluation of renal function by each equation were compared. The diagnostic efficacy in GFR<60 ml/(min · 1.73 m2) was compared using the receiver operating characteristic (ROC) curve. Results The rGFR had negative correlation with Scr、ScysC (bothP<0.001). The rGFR had positive correlation with GFR measured by CKD-EPIScr, CKD-EPIScysC, CKD-EPIScr-SCysC, CKD-EPIAsian, CKD-EPIDiabetes, rMDRD, CG and Simplified MDRD(allP<0.001). The coincidence rate between 30% of rGFR and GFR measured byCKD-EPIDiabetesand simplified MDRD were higher.There was no significant difference of rGFR and GFR measured by CKD-EPIScr, CKD-EPIScysC, CKD-EPIScr-SCysC, CKD-EPIAsian, CKD-EPIDiabetes, rMDRD, CG and Simplified MDRD. GFR measured by CKD-EPIDiabeteshas the best consistent degree with rGFR. ROC curve showed that the area under curve of GFR measured by CKD-EPIDiabeteswas largest and the Youden index was the highest. Conclusion There are different degrees of deviation in eGFR predicted by the eight kinds of equations. The accuracy and consistency of CKD-EPIDiabetesin Chinese 2-type diabetes is the best.

Diabetes mellitus, type 2； Glomerular filtration rate； Estimated glomerular filtration rate equations

目前糖尿病肾病已成为终末期肾病的第2位原因[1]。肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)是临床评估肾功能的直接有效指标，是慢性肾脏病分期依据。菊粉清除试验是评估GFR的金标准，但方法繁杂，仅用于科研，临床应用较少。目前多以99Tcm-二乙烯三胺五醋酸(99Tcm-DTPA)法作为GFR测量的标准方法[2-3]，但由于显像设备不够普及，其临床应用受限。为方便临床应用，因此产生了诸多GFR评估方程。Silveiro等[4]报道美国慢性肾脏病流行病学协作组(chronic kidney disease epidemiology collaboration， CKD-EPI)及肾脏病膳食改良实验(modification of diet in renal disease， MDRD)方程都难以适用于糖尿病患者。本研究以99Tcm-DTPA法为计算GFR的金标准，探讨MDRD[5-6]、Cockcroft-Gault(CG)[5]、CKD-EPI[7-8]等系列方程在我国2型糖尿病患者的适用性，为GFR评估方程在临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年1月—12月在我院核医学科进行肾功能显像测定GFR的2型糖尿病患者77例，其中男57例、女20例，年龄28～83岁，平均(61.1±12.3)岁。排除标准：①孕妇、肌肉萎缩、病理性肥胖、急性肾功能不全或急性肾功能损伤；②高度水肿，大量胸、腹腔积液或严重心功能不全；③重度肝脏疾病；④严重营养不良，肢体缺如；⑤酮症酸中毒；⑥1型糖尿病；⑦合并使用西咪替丁、甲氧苄啶等影响血清肌酐(serum creatinine， Scr)水平者；⑧甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。

1.2仪器与方法

1.2.1仪器与试剂 Beckman UniCel DxC800生化分析仪，试剂购自四川生物科技股份有限公司；显像仪器为GE InfiniaVCHawkeye 4双探头SPECT仪，配低能高分辨准直器；Xeleris肾功能处理软件由GE公司提供；显像剂99Tcm-DTPA购自无锡江源公司，放化纯>95%，放射性活度111～185 MBq。

1.2.2测定方法 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(serum cystatin C， ScysC)采用胶乳增强免疫透射比浊法测定，血清Scr采用碱性苦味酸法测定。99Tcm-DTPA显像测定GFR的方法：检查前30～60 min嘱患者饮水300～500 ml，显像前排空膀胱，患者取仰卧位，探头置于后腰部，经肘静脉“弹丸式”注射显像剂 (99Tcm-DTPA 5mCi)，剂量<1 ml；之后连续采集21 min，采集视野包括双肾、膀胱。双时相动态采集血流灌注和肾功能2组图像，第1时相为2 s/帧，采集30帧，第2时相为20 s/帧，采集60帧，矩阵为64×64，应用Xeleris软件进行图像处理，计算GFR值，并以体表面积对其标准化，获得标准化后的GFR(rGFR)。

8种计算GFR(eGFR)的方程见表1。

1.3统计学分析 采用SPSS 16.0和MedCalc15.2.2统计分析软件。采用K-S检验对计量资料行正态检验，呈正态分布以±s表示，呈偏态分布以中位数M(P25，P75)表示。ScysC、eGFR与rGFR的相关性分析采用Pearson相关，Scr与rGFR相关性分析采用Spearman相关，各方程估算的eGFR与rGFR的比较采用配对t检验，eGFR与rGFR的偏离程度与一致性限度采用Bland-Altman分析。定义一致性限度可接受的专业界值为±30 ml/(min·1.73 m2)。将rGFR与eGFR的差值与平均值进行线性回归，回归线与X轴的斜率代表eGFR偏离rGFR的程度，斜率越大代表eGFR偏离度越大；回归线与Y轴的截距代表eGFR的精确度，截距越大代表eGFR的精确度越差。方程的准确率评估以与rGFR诊断相比30%估算符合率表示，各方程符合率比较采用χ2检验；以rGFR<60 ml/(min·1.73 m2)为诊断肾功能不全的标准，采用ROC曲线分析各公式eGFR诊断肾功能不全的效能。

2 结果

2.1Scr、ScysC与rGFR的相关性 77例患者rGFR为(55.70±19.16)ml/(min·1.73 m2)，Scr、ScysC分别为1.50(1.01，1.97)mg/dl、(1.24±0.62)mg/L，Scr、ScysC与rGFR呈负相关(r=-0.639、-0.391，P均<0.001)。

2.2eGFR与rGFR的相关性、偏差、符合率比较 各方程的eGFR均与rGFR呈正相关(P均<0.001)。CKD-EPIScr、CKD-EPI亚洲、CKD-EPI糖尿病、改良MDRD、简化MDRD测得的GFR与rGFR差异无统计学意义(P均>0.05)，CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-SCysC测得的GFR与rGFR差异均有统计学意义(P均<0.05)。CKD-EPI糖尿病、简化MDRD测量的GFR与rGFR的30%符合率较高。见表2。

2.3eGFR与rGFR的一致性 比较Bland-Altman分析显示CKD-EPI糖尿病方程计算的eGFR与rGFR一致性较好，在可接受的专业界限±30 ml/(min·1.73 m2)内，其余各公式一致度限度均超过专业界值。线性回归显示GFR糖尿病与X轴的斜率比其他方程更接近0且方程回归线在Y轴的截距比其他方程小。见表3、图1。

2.3各方程诊断 肾功能不全的准确率比较ROC示CKD-EPI糖尿病方程曲线下面积最大、Youden指数最高，各方程曲线下面积与CKD-EPI糖尿病相比，差异均无统计学意义；CKD-EPIScysC曲线下面积最小，特异度低；CKD-EPIScr-ScysC敏感度最高，见表4。

表1 8种eGFR方程

注：CKD-EPIscr：CKD-EPI肌酐方程；CKD-EPIscysc：CKD-EPI半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程；CKD-EPIScr-SCysC：CKD-EPI Scr和SCysC混合方程；CKD-EPI亚洲：亚洲CKD-EPI方程；CKD-EPI糖尿病：中国糖尿病CKD-EPI方程；MDRD：肾脏病膳食改良实验；CG：Cockcroft-Gault；GFR单位：ml/(min·1.73 m2)；Scr单位：mg/dL；ScysC单位：mg/L；年龄单位：岁；体质量单位：kg

表2 不同方程eGFR与rGFR的相关性、偏差、30%符合率比较(n=77)

注：CKD-EPIscr：CKD-EPI肌酐方程；CKD-EPIscysc：CKD-EPI半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程；CKD-EPIScr-SCysC：CKD-EPI Scr和SCysC混合方程；CKD-EPI亚洲：亚洲CKD-EPI方程；CKD-EPI糖尿病：中国糖尿病CKD-EPI方程；MDRD：肾脏病膳食改良实验；CG：Cockcroft-Gault；#:与CKD-EPI糖尿病的eGFR 30%符合率比较，P<0.05

表3 不同方程eGFR与rGFR偏离度比较

注：CKD-EPIscr：CKD-EPI肌酐方程；CKD-EPIscysc：CKD-EPI半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程；CKD-EPIScr-SCysC：CKD-EPI Scr和SCysC混合方程；CKD-EPI亚洲：亚洲CKD-EPI方程；CKD-EPI糖尿病：中国糖尿病CKD-EPI方程；MDRD：肾脏病膳食改良实验；CG：Cockcroft-Gault；将rGFR与eGFR的偏差和其均值进行回归，一致性限度即rGFR与eGFR偏差95%参考值范围，单位：ml/(min·1.73 m2)

表4 各方程诊断肾功能不全效能的比较

注：CKD-EPIscr：CKD-EPI肌酐方程；CKD-EPIscysc：CKD-EPI半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程；CKD-EPIScr-SCysC：CKD-EPI Scr和SCysC混合方程；CKD-EPI亚洲：亚洲CKD-EPI方程；CKD-EPI糖尿病：中国糖尿病CKD-EPI方程；MDRD：肾脏病膳食改良实验；CG：Cockcroft-Gault；△：与CKD-EPI糖尿病比较，P>0.05

3 讨论

即使糖尿病患者的血糖水平得以控制，仍会有20%～40%发生终末期肾病[7]。评价肾功能最有效指标是GFR，但GFR不易被直接测定，因此积极探索适合糖尿病患者的GFR估算方程对早期准确评估肾功能具有重要意义。

既往GFR评估方程多针对慢性肾病患者，而针对糖尿病患者较少。本研究结果显示，2型糖尿病患者Scr、ScysC与rGFR相关性(P均<0.001)，8个方程的eGFR与rGFR呈正相关，CKD-EPIScysC与rGFR的相关性最低(r=0.470)，CKD-EPI糖尿病与rGFR相关性最高(r=0.693)，说明ScysC在2型糖尿病人群中检测结果与年龄、性别、种族、人群不匹配性，推测糖尿病及复杂并发症起不可忽视作用。本研究结果示，各eGFR呈现高估和低估rGFR现象，其中CKD-EPI糖尿病测量的GFR分布平均，CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-ScysC测量的GFR以高估为主，余eGFR呈低估分布。与rGFR相比，CKD-EPI亚洲、CKD-EPI糖尿病、MDRD 改良测量的GFR偏差小，30%符合率以CKD-EPI糖尿病、MDRD简化测量的GFR较高。Bland-Altman一致性评估中CKD-EPI糖尿病测量的GFR与rGFR一致性好，且未超出事先规定专业界限，与之前研究[8]报道相符，余各eGFR一致性差，说明eGFR个体间有较大差异。以rGFR<60 ml/(min·1.73 m2)诊断为肾功能不全，CKD-EPI糖尿病测量的GFR ROC曲线下面积最大，特异度及Youden指数最高，但敏感度较低，CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-SCysC敏感度尚可但特异度较低，提示在rGFR<60 ml/(min·1.73 m2)时，CKD-EPI糖尿病低估真实值，CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-SCysC、高估真实值，可能与SCysc在糖尿患者中浓度来自非GFR因素影响，如性别、年龄、吸烟、肥胖、C-反应蛋白相关[6]。8种公式在2型糖尿病人群中表现出不同误差，其可能原因是：①高血糖浓度可影响苦味酸Jaffe反应，干扰Scr检测结果；同时高血糖引起肾小球高滤过，血糖水平控制后，GFR恢复，Scr不能反应糖尿病人临床变化[6]；②糖尿患者体质量指数影响肌酐结果；③8种公式推导参考的金标准不同，中国多采用99mTc-DTPA清除率，欧美多使用碘钛酸盐清除率，菊粉等；④公式开发GFR基线水平不同；⑤公式开发接受实验人群中2型糖尿病患者所占比例不同；⑥糖尿病患者特殊临床特点及复杂并发症；⑦Scr与ScysC检测方法不同致结果差异[6,10]。

图1 rGFR与CKD-EPIScr(A)、CKD-EPISCysC(B)、CKD-EPI Scr-SCysC(C)、CKD-EPI亚洲(D)、CKD-EPI糖尿病(E)、改良MDRD(F)、CG(G)、简化MDRD(H)的Bland-Altman分析 (CKD-EPIscr：CKD-EPI肌酐方程；CKD-EPIscysc：CKD-EPI半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程；CKD-EPIScr-SCysC：CKD-EPI Scr和SCysC混合方程；CKD-EPI亚洲：亚洲CKD-EPI方程；CKD-EPI糖尿病：中国糖尿病CKD-EPI方程；MDRD：肾脏病膳食改良实验；CG：Cockcroft-Gault)

近年有学者[7,9]认为，糖尿病肾病患者CKD-EPIScr-ScysC测量的GFR与rGFR有良好的相关性和肾功能不全诊断准确率，与本研究不全相符，可能与预测糖尿病病程不同、糖尿病患者严重的代谢紊乱以及炎症和免疫系统功能降低[11]对Scr 和ScysC浓度影响不同有关，尚需要大量研究证实。

综上所述，CKD-EPI糖尿病较之前方程有较小偏差、更好精密度和30%符合率及一致性，更适用中国2型糖尿病患者，但其诊断肾功能不全的敏感度稍低。

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2015.12.08

李飞(1974—)，男，安徽阜阳人，本科，副主任医师。研究方向：核素显像与治疗。E-mail: lifei007@139.com

张敬苗，安徽医科大学第二附属医院核医学科，230601。E-mail: miao3820520@163.com

2017-03-21

2017-06-09

肾小球滤过率评估方程在糖尿病患者中的应用

李 飞1，邓庆梅2，黄 山1，张 罡1，张敬苗1*

(1.安徽医科大学第二附属医院核医学科，安徽 合肥 230601；2.中国科学院合肥肿瘤医院检验科，安徽 合肥 230031)

目的 评估美国慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)系列方程及修正方程预测糖尿病患者肾小球滤过率(GFR)的效能，包括CKD-EPI肌酐(Scr)方程(CKD-EPIscr)、CKD-EPI半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(SCysC)方程(CKD-EPIscysc)、CKD-EPI Scr和SCysC混合方程(CKD-EPIScr-SCysC)、亚洲CKD-EPI方程(CKD-EPI亚洲)、中国糖尿病CKD-EPI方程(CKD-EPI糖尿病)及改良肾脏病膳食改良实验(MDRD)、Cockcroft-Gault(CG)方程、简化MDRD方程。方法 采用碱性苦味酸法测定血清Scr，胶乳增强免疫透射比浊法测定血清ScysC，99mTc-DTPA肾动态显像法测定GFR，并经体表面积标准化后获得rGFR。分析Scr、ScysC、各方程计算获得GFR(eGFR)与rGFR的相关性，并比较各方程的30%符合率、各方程eGFR与rGFR的偏差和偏离程度及一致性。以rGFR<60 ml/(min·1.73 m2)为诊断肾功能不全的标准，采用ROC曲线分析各公式eGFR诊断肾功能不全的效能。结果 Scr、Scys与rGFR呈负相关(P均<0.001)；各方程CKD-EPIScr、CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-SCysC、CKD-EPI亚洲、CKD-EPI糖尿病、改良MDRD、CG、简化MDRD测量的eGFR与rGFR均呈正相关(P均<0.001)。CKD-EPI糖尿病、简化MDRD测量的eGFR与rGFR30%符合率较高；CKD-EPIScr、CKD-EPI亚洲、CKD-EPI糖尿病、改良MDRD测得的eGFR与rGFR差异无统计学意义(P均>0.05)；CKD-EPI糖尿病测量的eGFR与rGFR一致性最好，其余所有公式一致性均超过预定的界限。ROC曲线示CKD-EPI糖尿病测量的eGFR曲线下面积最大、Youden指数最高。结论 8种公式预测的eGFR均存在不同程度偏差，中国2型糖尿病方程CKD-EPI准确率和一致性最佳。

糖尿病,2型；肾小球滤过率；肾小球滤过率评估方程

R587.2; R817.4

A

1003-3289(2017)08-1246-06

10.13929/j.1003-3289.201703111