孙鑫

(1.中国医科大学人民医院内分泌三科，沈阳110016；2.辽宁省人民院内分泌三科)

妊娠合并糖尿病的治疗

孙鑫1,2

(1.中国医科大学人民医院内分泌三科，沈阳110016；2.辽宁省人民院内分泌三科)

文章对妊娠合并糖尿病的治疗进行介绍。

糖尿病；妊娠；治疗

1 医学营养治疗

医学营养治疗的目的是使糖尿病孕妇的血糖控制在正常范围，保证孕妇和胎儿的合理营养摄入，减少母儿并发症的发生。2005年以来的两项随机对照试验为GDM营养治疗和管理提供了强有力的证据。一旦确诊为GDM，应立即对患者进行医学营养治疗和运动指导，并进行如何监测血糖的教育等。医学营养治疗和运动指导后，FPG及餐后2 h血糖仍异常者，推荐及时应用胰岛素。

1.1 每日摄入总能量 应根据不同妊娠前体质量和妊娠期体质量的增长速度而定。虽然需要控制糖尿病孕妇每日摄入的总能量，但应避免能量限制过度，妊娠早期应保证≥1 500 kcal/d(1 kcal=4.184 kJ)，妊娠晚期≥1 800 kcal/d。碳水化合物摄入不足可能导致酮症的发生，对孕妇和胎儿都会产生不利影响。

1.2 碳水化合物 推荐饮食碳水化合物摄入量占总能量的50%～60%为宜，碳水化合物≥150 g/d对维持妊娠期血糖正常更为合适。应尽量避免食用蔗糖等精制糖，等量碳水化合物食物选择时可优先选择低血糖指数食物。无论采用碳水化合物计算法、食品交换份法或经验估算法，监测碳水化合物的摄入量是血糖控制达标的关键策略。当仅考虑碳水化合物总量时，血糖指数和血糖负荷可能更有助于血糖控制。

1.3 蛋白质 推荐饮食蛋白质摄入量占总能量的15%～20%为宜，以满足孕妇妊娠期生理调节及胎儿生长发育之需。

1.4 脂肪 推荐饮食脂肪摄入量占总能量的25%～30%为宜。但应适当限制饱和脂肪酸含量高的食物，如动物油脂、红肉类、椰奶、全脂奶制品等，糖尿病孕妇饱和脂肪酸摄入量不应超过总摄入能量的7%；而单不饱和脂肪酸如橄榄油、山茶油等，应占脂肪供能＞1/3。减少反式脂肪酸摄入量可降低低密度脂蛋白胆固醇并增加高密度脂蛋白胆固醇水平，故糖尿病孕妇应减少反式脂肪酸的摄入量。

1.5 膳食纤维 是不产生能量的多糖。水果中的果胶、海带、紫菜中的藻胶、某些豆类中的胍胶和魔芋粉等具有控制餐后血糖上升程度、改善葡萄糖耐量和降低血胆固醇的作用。推荐摄入量25～30 g/d。饮食中可选用富含膳食纤维的燕麦片、养麦面等粗杂粮以及新鲜蔬菜、水果、藻类食物等。

1.6 维生素及矿物质 妊娠期铁、叶酸和维生素D的需要量增加了1倍，钙、磷、硫胺素、维生素B6的需要量增加了33%～50%，锌、核黄素的需要量增加了20%～25%，维生素A、B12、C、硒、钾、生物素、烟酸和每日总能量的需要量增加了18%左右。因此，建议妊娠期有计划地增加富含维生素B6、钙、钾、铁、锌、铜的食物，如瘦肉、家禽、鱼、虾、奶制品、新鲜水果和蔬菜等。

1.7 餐次的合理安排 少量多餐、定时定量进餐对血糖控制非常重要。早、中、晚三餐的能量应控制在每日摄入总能量的10%～15%、30%、30%，每次加餐的能量可以占5%～10%，有助于防止餐前过度饥饿。医学营养治疗过程应与胰岛素应用密切配合，防止发生低血糖。膳食计划必须实现个体化，应根据文化背景、生活方式、经济条件和受教育程度进行合理的膳食安排和相应的营养教育。

2 胰岛素治疗

胰岛素是大分子蛋白，不通过胎盘，并且妊娠期应用胰岛素不会影响孕妇内源性胰岛素分泌而引起产后胰岛素分泌异常。因此，ADA指南中明确指出，胰岛素是妊娠合并糖尿病个体化治疗的一线用药，人胰岛素及胰岛素类似物均可以用作妊娠期的降糖治疗。在长期的临床实践中，我们已经肯定了普通人胰岛素在妊娠期降糖中的疗效及安全性。而胰岛素类似物，虽然在非妊娠的1型或2型糖尿病患者中的疗效和安全性已得到明确证实，但对于其在妊娠期间的使用仍较为慎重。目前，临床上速效胰岛素类似物有门冬胰岛素及赖脯胰岛素，长效胰岛素类似物包括地特胰岛素、甘精胰岛素。不同国家的指南中纳入的可以应用于妊娠期降糖治疗的胰岛素类似物不尽相同，美国食品和药物管理局(FDA)批准的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素；我国2014版《妊娠合并糖尿病诊治指南》中推荐使用的两种胰岛素类似物为门冬胰岛素与地特胰岛素，这两种胰岛素类似物也已通过我国国家食品药品监督管理局(CFDA)批准，用于妊娠期降糖治疗。

目前，已有较多的临床证据证实门冬胰岛素和地特胰岛素在妊娠期间使用的有效性与安全性。一项在322例妊娠或者计划妊娠的1型糖尿病患者中进行的随机对照研究结果显示，门冬胰岛素与普通人胰岛素降低HbA1c的幅度相似，但是门冬胰岛素组的平均餐后血糖增幅要显著低于普通人胰岛素组。低血糖发生风险方面，门冬胰岛素组孕妇严重低血糖事件、夜间严重低血糖事件的发生风险，较普通人胰岛素组孕妇均有降低趋势，风险降低分别为28%与52%。此外，门冬胰岛素组整体治疗满意度显著优于普通人胰岛素组。另一项研究中入组310例1型糖尿病妊娠妇女，其中门冬胰岛素+地特胰岛素组152例，门冬胰岛素+重组人胰岛素组158例。结果发现，在孕36周时两组的HbA1c水平相当，但是门冬胰岛素+地特胰岛素组的空腹水平均显著低于门冬胰岛素+重组人胰岛素组。两组的低血糖发生率无显著差异。之后，对该研究人群进行的包括妊娠结局和新生儿健康的评估研究同样显示出了门冬胰岛素和地特胰岛素在妊娠结局方面良好的安全性。

2.1 常用的胰岛素制剂及其特点

2.1.1 超短效人胰岛素类似物 门冬胰岛素已被CFDA批准可用于妊娠期。其特点是起效迅速，药效维持时间短，具有最强或最佳的降低餐后血糖的作用，不易发生低血糖，用于控制餐后血糖水平。

2.1.2 短效胰岛素 其特点是起效快，剂量易于调整，可皮下、肌内或静脉注射使用。静脉注射胰岛素后能使血糖迅速下降，半衰期5～6 min，故可用于抢救DKA。

2.1.3 中效胰岛素 是含有鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子的混悬液，只能皮下注射而不能静脉使用。注射后在组织中蛋白酶的分解作用下，胰岛素与鱼精蛋白分离，释放出胰岛素再发挥生物学效应。其特点是起效慢，药效持续时间长，其降低血糖的强度弱于短效胰岛素。

2.1.4 长效胰岛素类似物 地特胰岛素也已经被CFDA批准应用于妊娠期，可用于控制夜间血糖和餐前血糖。

2.2 胰岛素应用时机 糖尿病孕妇经饮食治疗3～5 d后，行血糖轮廓试验，包括夜间血糖、三餐前30 min及三餐后2 h血糖及尿酮体。如果空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L，或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超过妊娠期标准者，应及时加用胰岛素治疗。

2.3 胰岛素治疗方案 最符合生理要求的胰岛素治疗方案为：基础胰岛素联合餐前超短效或短效胰岛素。基础胰岛素的替代作用可持续12～24 h，而餐前胰岛素起效快，持续时间短，有利于控制餐后血糖。应根据血糖监测结果，选择个体化的胰岛素治疗方案。

基础胰岛素治疗：选择中效胰岛素睡前皮下注射，适用于空腹血糖高的孕妇；睡前注射中效胰岛素后空腹血糖已经达标，但晚餐前血糖控制不佳者，可选择早餐前和睡前2次注射，或者睡前注射长效胰岛素。

餐前超短效或短效胰岛素治疗：餐后血糖升高的孕妇，进餐时或餐前30 min注射超短效或短效人胰岛素。

胰岛素联合治疗：中效胰岛素和超短效或短效胰岛素联合，是目前应用最普遍的一种方法，即三餐前注射短效胰岛素，睡前注射中效胰岛素。由于妊娠期餐后血糖升高显著，一般不推荐常规应用预混胰岛素。

2.4 妊娠期胰岛素应用的注意事项 ①胰岛素初始使用应从小剂量开始，0.3～0.8 U/(kg·d)。每天计划应用的胰岛素总量应分配到三餐前使用，分配原则是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。每次调整后观察2～3 d判断疗效，每次以增减2～4 U或不超过胰岛素每天用量的20%为宜，直至达到血糖控制目标。②胰岛素治疗期间清晨或空腹高血糖的处理：夜间胰岛素作用不足、黎明现象和Somogyi现象均可导致高血糖的发生。前两种情况必须在睡前增加中效胰岛素用量，而出现Somogyi现象时应减少睡前中效胰岛素的用量。③妊娠过程中机体对胰岛素需求的变化：妊娠中、晚期对胰岛素需要量有不同程度的增加；妊娠32～36周胰岛素需要量达高峰，妊娠36周后稍下降，应根据个体血糖监测结果，不断调整胰岛素用量。

3 口服降糖药在GDM孕妇中的应用

大多数GDM孕妇通过生活方式的干预即可使血糖达标，不能达标的GDM孕妇应首先推荐应用胰岛素控制血糖。目前，口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在GDM孕妇中应用的安全性和有效性不断被证实。但我国尚缺乏口服降糖药治疗GDM的相关研究，且这两种口服降糖药均未纳入我国妊娠期治疗糖尿病的注册适应证。但考虑对于胰岛素用量较大或拒绝应用胰岛素的孕妇，应用上述口服降糖药物的潜在风险远远小于未控制的妊娠期高血糖本身对胎儿的危害。因此，在知情同意的基础上，部分GDM孕妇可慎用。

3.1 格列本脲 是临床应用最广泛的治疗GDM的口服降糖药，作用靶器官为胰腺，99%以蛋白结合形式存在，极少通过胎盘屏障。目前临床研究显示，妊娠中、晚期GDM孕妇应用格列本脲与胰岛素治疗相比，疗效一致，但前者使用方便，且价格便宜。但用药后发生子痫前期和新生儿黄疸需光疗的风险升高，少部分孕妇有恶心、头痛及低血糖反应。

3.2 二甲双胍 可增加胰岛素的敏感性，目前的资料显示，妊娠早期应用对胎儿无致畸性，在多囊卵巢综合征的治疗过程中对早期妊娠的维持有重要作用。由于该药可以透过胎盘屏障，妊娠中晚期应用对胎儿的远期安全性尚有待证实。

4 妊娠合并DKA的处理

4.1 妊娠合并DKA的临床表现及诊断 恶心、呕吐、乏力、口渴、多饮、多尿，少数伴有腹痛、皮肤黏膜干燥、眼球下陷，呼气有酮臭味，病情严重者出现意识障碍或昏迷；实验室检查显示高血糖＞13.9 mmol/L，尿酮体阳性，血pH＜7.35、二氧化碳结合力＜13.8 mmol/L，血酮体＞5 mmol/L及电解质紊乱。

4.2 发病诱因 妊娠期间漏诊、未及时诊断或治疗的糖尿病；胰岛素治疗不规范；饮食控制不合理；产程中和手术前后应激状态；合并感染；使用糖皮质激素等。

4.3 治疗原则 给予胰岛素降低血糖，纠正代谢和电解质紊乱，改善循环，去除诱因。

4.4 治疗具体步骤及注意事项 ①血糖过高者(＞16.6 mmol/L)先予胰岛素0.2～0.4 U/kg一次性静脉注射。②胰岛素持续静脉滴注：0.9%氯化钠注射液+胰岛素，按胰岛素0.1 U/(kg·h)或4～6 U/h的速度输入。③监测血糖：从使用胰岛素开始监测血糖1次/h，根据血糖下降情况进行调整，要求平均每小时血糖下降3.9～5.6 mmol/L或超过静脉滴注前血糖水平的30%。达不到此标准者，可能存在胰岛素抵抗，应将胰岛素用量加倍。④当血糖降至13.9 mmol/L，将0.9%氯化钠注射液改为5%葡萄糖液或葡萄糖盐水，每2～4 g葡萄糖加入1 U胰岛素，直至血糖降至＜11.1 mmol/L，尿酮体阴性，并可平稳过度到餐前皮下注射治疗时停止补液。⑤注意事项：补液原则先快后慢、先盐后糖；注意出入量平衡。开始静脉胰岛素治疗且患者有尿后要及时补钾，避免出现严重低血钾。当pH＜7.1，二氧化碳结合力＜10 mmol/L，HCO3-＜10 mmol/L时可补碱，一般用5%的碳酸氢钠100 mL+注射用水400 mL，以200 mL/h的速度静脉滴注，至pH≥7.2或二氧化碳结合力＞15 mmol/L时停止补碱。

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1672-7185(2017)08-0009-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.08.008

2017-07-03)