杨 勇

（山东大学齐鲁医院东营分院（鸿港医院）儿科，东营 257000）

促红细胞生成素联合亚低温治疗重度HIE的效果及1年发育的影响

杨 勇

（山东大学齐鲁医院东营分院（鸿港医院）儿科，东营 257000）

目的：探讨促红细胞生成素（EPO）联合亚低温治疗重度新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的临床效果及对患儿1年发育的影响。方法：将82例HIE患儿随机分为对照组与观察组各41例。对照组采用亚低温治疗，观察组在此基础上加用EPO治疗，比较两组患儿治疗前后血神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白（S-100B）、神经行为能力评分（NBNA）、神经学评分、发育评分的变化。结果：① 治疗24h、72h、1周，两组NSE、S-100B、神经学评分均降低，观察组各时间点降低幅度高于对照组。②治疗1、2、4周，两组NBNA评分均上升，观察组上升幅度高于对照组。③观察组3月龄、6月龄、12月龄患儿MDI、PDI评分均高于对照组，与同组3月龄比较，两组6月龄、12月龄MDI、PDI评分均上升。结论：采用EPO联合亚低温治疗重度HIE患儿，神经保护作用显著，且可改善患儿神经功能，促进其发育。

亚低温；促红细胞生成素；新生儿缺氧缺血性脑病；发育

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）系由围生期窒息引起脑血流减少或脑部缺氧所引起的新生儿脑部损伤，是导致新生儿神经发育异常及死亡的主要原因。统计报道［1］显示，HIE发病率为1‰～2‰，其中约有15%～20%患儿在新生儿期死亡，有30%左右的患儿可能遗留智力低下、脑瘫等神经系统异常表现。亚低温疗法是目前治疗HIE的常用方案，其具备显著的神经保护效应，可降低脑组织氧耗，抑制神经细胞凋亡，减轻脑损伤。促红细胞生成素（EPO）则为糖蛋白，近年来被证实其可促进神经发育，且有其促血管生成及神经保护作用［2］。为探讨EPO联合亚低温治疗HIE患儿的疗效及对其发育的影响，我院对收治的82例患儿进行了对照研究，现总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2013年2月～2015年5月我院新生儿监护病房（NICU）收治的82例重度HIE患儿。纳入标准：符合中华医学会儿科学分会新生儿组通过的HIE诊断及分度标准［3］；胎龄37～42周；出生体质量超过2500g；入院时间在24h内；均为本市常住居民，家属有固定联系，可完成随访；均告知患儿家属不同治疗方式利弊，患儿家属自愿签署知情同意书。排除标准：放弃治疗或尚未开始治疗即死亡者；合并染色体异常、脑发育不全或膈疝者；贫血者；呼吸道阻塞者；颅内大量出血者。按随机数字表法分为对照组与观察组各41例。对照组男24例，女17例；胎龄38～42周，平均（39.2±1.1）周；出生体质量2550～3850g，平均（3235.6 ±222.6）g。观察组男23例，女18例；胎龄37-41周，平均（38.9±1.2）周；出生提质量2561-3856g，平均（3230.9±218.9）g。两组性别、胎龄、出生体质量对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。且研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法两组患儿均予镇静、降压、氧支持、解痉挛、纠正酸中毒等对症处理，对照组采用亚低温疗法，出生6h内予亚低温干预，采用德国TS Med 2000型亚低温治疗仪，将患儿放于低温垫，初始温度根据患儿体温设定，每10m in测定肛温，1h使患儿肛温达到33～34℃，维持72h后自然复温，6h体温未恢复至36℃者辅以远红外辐射复温。观察组在对照组基础上加用EPO（北京四环生物制药有限公司，批号20100927）治疗，首次皮下注射EPO 300IU/kg，间隔1日1次，第二次静脉注射，剂量相同，连续治疗6次。

1.3 观察指标①两组均于治疗前、治疗24h、治疗72h、治疗1周取外周静脉血，离心后取血清，低温保存待测，采用酶联免疫分析法测定血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白（S-100B）水平，试剂均购自武汉博士德生物科技有限公司。②两组均于治疗前、治疗24h、治疗72h、治疗1周采用神经学评分［4］评定患儿神经系统功能改善情况，包括意识状态、呼吸状况、反射、姿势、肌张力、惊厥法作次数等方面，每项0～3分，分数越高，提示神经系统功能损伤越明显。③两组治疗前、治疗1周、治疗2周、治疗4周均采用新生儿神经行为能力评分表（NBNA）［5］评定神经功能的变化，内容包括原始反射、被动肌张力、主动肌张力、行为能力等项目，总分40分，正常：≥35分；异常： ＜ 35分。④两组均随访1年，采用智能发育评估表（CDCC）［6］分别于3月龄、6月龄、12月龄时评定患儿智力发育情况。量表包括智力发育指数（MDI）、心理运动发育指数（PDI）等方面，MDI主要评定患儿注意力、分辨能力、概括能力、分类能力、语言发展及对外界反应能力；PDI量表主要评定患儿运动协调及技巧行为能力。智能缺陷：＜ 69分；临界状态：70～79分；智能中下等：80～89分；智能中等：90～109分；智能中上等：110～119分；智能优秀：120～129分；智能非常优秀：≥130分。

1.4 统计学分析采用SPSS20.0软件进行数据分析，各量表评分采用（±s）表示，t检验，重复测量采用方差分析，组内行LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后实验室指标比较治疗前，两组NSE、S-100B水平对比差异无统计学意义（P＞0.05），治疗24h、72h、1周，两组NSE、S-100B均降低，观察组各时间点降低幅度高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后实验室指标比较（μg/L）

2.2 两组治疗不同时间神经学评分比较治疗前，两组神经学评分对比差异无统计学意义（P＞0.05），治疗24h、治疗72h、治疗1周，两组神经学评分均降低，观察组评分降低幅度高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗不同时间神经学评分比较（分）

2.3 两组治疗不同时间NBNA评分比较两组治疗前NBNA评分对比差异无统计学意义（P＞0.05），治疗1、2、4周，两组NBNA评分均上升，观察组上升幅度高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗不同时间NBNA评分比较（分）

2.4 两组随访不同时间智能发育评分比较观察组3月龄、6月龄、12月龄患儿MDI、PDI评分均高于对照组（P＜0.05），与同组3月龄比较，两组6月龄、12月龄MDI、PDI评分均上升（P＜0.05），见表4。

表4 两组随访不同时间智能发育评分比较（分）

3 讨论

亚低温是目前治疗重度HIE患儿的有效方案，其可降低脑代谢率，抑制神经细胞凋亡，降低兴奋性毒素及氧自由基释放，有其肯定的神经保护作用。牛培霞等［7］对HIE患儿出生6h进行亚低温（33～35℃）治疗，随访18个月发现患儿神经发育异常率及病死率显著降低。目前亚低温治疗是临床公认HIE治疗的有效疗法，是指南推荐的神经保护治疗措施。但报道［8］显示，亚低温治疗后仍有40%～50%的HIE患儿尤其是重度HIE患儿遗留脑损伤及神经发育后遗症，包括认知缺陷、视觉损伤、睡眠障碍、智力低下、惊厥、视觉损伤、脑瘫等。因此较多临床研究者均在不断探索联合亚低温治疗HIE的有效辅助疗法。

近年来，有学者［9］发现，EPO对HIE患儿有显著的神经保护作用。EPO为蛋白质类激素，有显著的促红细胞生成作用。早期常用于治疗成人心血管疾病，包括心力衰竭、贫血、 心肌梗死等。近期有研究者［10］发现，EPO及其受体存在于脊髓、小脑、大脑皮质、腺垂体及海马内，且持续缺氧状态可诱导中枢神经系统生成EPO，具备嗜神经活性，有脑保护效应，尤其在新生儿期EPO可促进大脑发育及成熟。裴雪梅等［11］研究表示，静脉注射EPO可透过血脑屏障，与EPO受体结合，抑制细胞凋亡，增加缺氧区神经元密度，增加神经突触数量，促进缺氧大脑合成蛋白质，促进神经轴突修复，减少炎症细胞释放及对中枢神经的渗透性，减轻脑损伤程度，改善患儿远期空间记忆能力及学习能力。且有临床研究［12］证实，EPO可明显降低HIE患儿1年死亡率及伤残率。

也有亚低温联合EPO研究试验［13］表明，EPO联合亚低温较单用亚低温治疗重度HIE患儿效果更佳，有其显著的增效效应，联合治疗可显著改善脑损伤范围及脑白纸损伤程度。本研究中，观察组患儿采用EPO联合亚低温治疗，对照组单用亚低温，结果发现，观察组患儿实验室指标改善程度优于对照组，同时观察组神经学评分、神经行为评分及随访1年发育状况评分改善程度均优于对照组，肯定了联合治疗对重度HIE患儿脑部功能及神经发育的改善作用。

综上所述，在重度H IE患儿的临床治疗中，采用EPO联合亚低温治疗，有其显著的神经保护作用，可提高治疗效果，改善患儿神经功能，促进其智能发育。

［1］ 常文更. 早期抚触联合高压氧或水疗对重度新生儿缺氧缺血性脑病近期神经运动功能的影响［J］. 医学临床研究, 2014, 31(8): 1572-1574.

［2］ 林碧云, 顾秋芳, 张鹏, 等. 亚低温联合促红细胞生成素治疗足月儿缺氧缺血性脑病的安全性观察［J］. 中国循证儿科杂志, 2015, 10(2): 85-89.

［3］ 中华医学会儿科学分会新生儿学组. 新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准［J］. 中国当代儿科杂志, 2005, 43(2): 584-584.

［4］ 冯敏. 早期神经学评分在脑损伤新生儿治疗中的临床应用价值探讨［J］. 中国医药导刊, 2014, 16(4): 625-626.

［5］ 孙秀华, 张辉. 智能发育干预对新生儿神经行为能力的影响［J］. 中华行为医学与脑科学杂志, 2002, 11(4): 419-419.

［6］ 卞晨阳, 李小芳, 马玉巧, 等. 中小学生心理健康发育评价量表初步编制及信效度评价［J］. 中国公共卫生, 2016, 32(4): 444-447.

［7］ 牛培霞, 李鸿雁. 新生儿缺氧缺血性脑病的预防及早期干预［J］. 西部医学, 2010, 22(9): 1745, 1748.

［8］ 王团美, 刘晓亮. 新生儿缺氧缺血性脑病血清细胞因子变化及临床意义［J］. 湖南师范大学学报 (医学版), 2013, 10(2): 67-70.

［9］ 钱丹, 姜勇超. 促红细胞生成素配合单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病效果分析［J］. 中国综合临床, 2016, 32(3): 272-275.

［10］ 孙妍, 李居龙, 王竹颖, 等. 单唾液酸四己糖神经节苷脂对新生儿窒息并发缺血缺氧性脑病的疗效［J］. 解放军医药杂志, 2015, 27(11): 99-101, 105.

［11］ 裴雪梅, 高然, 张国英, 等. 促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病患儿血清NSE和S-100B的影响［J］. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(7): 705-708.

［12］ 陈勤玲, 蒋辉英, 杨梅, 等. 促红细胞生成素对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制的研究［J］. 中国儿童保健杂志, 2016, 24(8): 825-828, 834.

［13］ 朱静, 郭爱丽, 张楠, 等. 促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察［J］. 山东大学学报 (医学版), 2016, 54(4): 60-63.

Effects of erythropoietin combined w ith m ild hypotherm ia in the treatment of severe HIE and the effect on 1-year development

Yang Yong
(Qilu Hospital of Shandong University Dongying Honggang Hospital Paediatrics, Dongying 257000, China)

Objective To investigate the clinical effect of erythropoietin (EPO) combined with mild hypothermia in the treatment of severe neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) and the effect on 1-year development. M ethods Eightytwo children with HIE were random ly divided into the control group and the observation group, 41 cases in each group. The control group was treated with mild hypothermia, and the observation group was additionally treated with EPO. The changes of blood neuron specific alcohol (NSE), S100B protein (S-100B), neonatal behavioral neurological assessment (NBNA) scores, neurological scores and developmental scores before and after treatment were compared between the two groups. Results After 24h, 72h and 1 week of treatment, NSE, S-100B and neurological scores were decreased, and the decreasing amplitudes in observation group were lower than those in the control group at different time points. After 1 week, 2 weeks and 4 weeks of treatment, the NBNA scores were increased, and the increasing amplitude in observation group was higher than that in control group. The MDI and PDI scores in children aged 3 months old, 6 months old and 1 year old in the observation group were higher than those in the control group. Compared with children aged 3 months old in the same group, the MDI and PDI scores in children aged 6 months old and 1 year old were higher. Conclusion The application of EPO combined with mild hypothermia in the treatment of severe HIE in children can significantly protect and improve the neurological function and promote the development of children.

mild hypothermia; erythropoietin; neonatal hypoxic ischemic encephalopathy; development

R722.1

A

1673-016X（2017）04-0034-04

2017-03-27

杨勇，E-mail：13864722837@163.com