李贺侠　王新丰

摘 要：过敏性哮喘是一种以肺部嗜酸粒细胞浸润和对各种激发因子产生气道高反应性为特征的慢性气道炎性疾病，而粉尘螨引起的过敏性哮喘最为常见且发病率呈上升趋势。文中具体介绍了粉尘螨引起的过敏性哮喘信号通路的研究现状和发展趋势，借助实验研究疫苗的特异性免疫治疗与信号通路之间的作用关系，揭示通路机制可作为粉尘螨引起的过敏性哮喘的特异性免疫治疗的新方法。

关键词：粉尘螨；过敏性哮喘；信号通路；研究展望

过敏性疾病作为当前世界性公共卫生问题之一，引起了卫生事业人员的高度关注，在临床上比较常见而且多发，常见的表现形式有过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性湿疹、过敏性紫癜等。而其中过敏性哮喘较常见且发病率呈逐年上升趋势，引起人们的高度重视，现已成为研究的热点。过敏性哮喘是由暴露于空气中的过敏原而引起的一种慢性气道炎症性疾病。尘螨是一种引起过敏性哮喘的常见原因，其中粉尘螨I类变应原（Derf1）是最主要原因之一。过敏性哮喘是以慢性嗜酸性粒细胞浸润的气道炎症、可逆性气道阻塞、粘液过度分泌、非特异气道高反应性为特点的最常见的I型超敏反应。许多证据显示，这些炎症反应受Th2和Th1连同肥大细胞、支气管上皮细胞和嗜酸性粒细胞，还有许多炎症细胞因子和趋化因子的调节。

一、国内外研究现状

目前研究表明，在特异性抗原刺激下，免疫应答中T细胞亚群Th1/Th2比例失衡和功能失衡是哮喘发病的关键机制，表现为Th1型细胞因子（如IL-12、IFN-γ）的减少，Th2细胞分泌前变应细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）的增多和功能亢进。另外，Th17/Treg比例失衡也哮喘患者中被发现，即Th17/Treg也参与过敏性哮喘的调节。人类的研究表明，变应原特异性免疫治疗（Allegan Special Immunotherapy，ASIT）是目前过敏性疾病的唯一病因预防及有效的治疗方法，可以有效平衡Th1/Th2的比例失调，从而抑制Th2细胞因子的分泌、促进Th1细胞因子的分泌，同时能够有效抑制IgE的分泌，有效减少炎症细胞的产生。但因用于ASIT的疫苗是粗制提取物，常存在特征不明的变应原，使得疫苗的成分比较复杂，而且疫苗的用量也较高，容易引起一些不良反应的发生。因此，新的用于ASIT的疫苗在于发展具有低变应原性、高免疫原性的疫苗。另外，因哮喘的发病机制较复杂，受遗传和环境双重因素的影响，特别是由于MHCII分子的多态性，限制了ASIT的广泛应用。

近年来，通过MHCII途径设计疫苗备受关注，与天然变应原相比，经MHCII途径设计的疫苗可明显增强抗原提呈的效率，是进行过敏性哮喘ASIT的有效策略。目前对过敏性哮喘信号通路的研究成为热点，Hye-Rin Kim，Dong-Min Lee等观察了绿原酸（CGA）对卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠的抑制效应发现激活多种分子包括STAT-6，NF-κB，ERK1/2和JNK。这些分子中，受IL-4/LPS激活的STAT-6和JNK被CGA抑制。

此外，Der f 2刺激IL-13的表达上调是通过激活PI3K/Akt通路，并进一步激活NF-κB通路进而诱导IL-13的转录表达。通过实验应用粉尘螨1类变应原ProDer f 1的重组变应原疫苗DCP-IhC-ProDer f 1，对哮喘小鼠进行特异性免疫治疗，并用通路抑制剂作用于哮喘小鼠，探讨疫苗的特异性免疫治疗与相关通路PI3K/AKT之间的作用关系具有一定的理论指导意义和临床应用价值。

变态反应性疾病被WHO 列为21 世纪重点防治的三大疾病之一，其在世界各国的总发病高达10%～30%。其中以过敏性哮喘较常见和多发，是受遗传和环境双重因素介导的发生于人类各个年龄阶段的一种以肺部嗜酸粒细胞浸润和对各种激发因子产生气道高反应为特征的慢性气道炎症性疾病，是IgE介导的I型变态反应性疾病，其发病率有逐年上升趋势。气传变应原是诱发过敏性哮喘的重要因素，尘螨普遍存在于人类居住环境的尘土中，是最常见的气传变应原之一，成为人类研究的焦点。在已知的数十种尘螨中，与人类过敏性疾病关系最密切的主要是粉尘螨（Dermatophagoides farinae，Der f）和屋尘螨（Dermatophagoides pteronyssinus，Der p），是哮喘的主要变应原之一，其主要抗原Der f1/Der f2和Der p1/Der p2，与尘螨过敏性患者血清IgE的结合率可高达70%。Th1细胞主要分泌IL-2、IL-12和IFN-γ，它与TDTH细胞和TC细胞的增殖、分化成熟有关，调节细胞免疫应答，促进巨噬细胞吞噬病原微生物，参与迟发型超敏反应。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，这些细胞因子作用于B淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致哮喘的特异性炎症过程，介导速发型变态反应的发生。

哮喘发病主要是由于Th0偏向于Th2分化导致Th1/Th2失衡，正常人体Th1/Th2比例处于平衡状态，变应原进入机体以后打破了这种平衡，促进Th2活化，进而分泌大量炎性细胞因子，促进B细胞增殖并产生IgE，招募炎癥细胞集聚，使机体处于致敏状态，当变应原再次进入机体后，与IgE，结合并活化嗜碱性粒细胞和肥大细胞，使其释放多种生物活性物质，从而产生过敏效应，触发I型超敏反应，表现为变态反应速发相的特征及靶器官的过敏性炎症。

近年随着研究的不断深入，以往被认为哮喘发病的主流机制Th1/Th2失衡学说，在许多实验结果中已经不能完全解释哮喘的发病机制。近来研究发现，Th17/Treg细胞平衡也参与了哮喘的发生过程。Th17细胞分泌IL-17（包括IL-17A和IL-17F）和IL-22，促进自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生，并起着举足轻重的作用。IL-17是一促炎性反应细胞因子，促进IL-8的分泌，进而使中性粒细胞聚集，另外，IL-17在气道重塑过程也起重要作用[ 11 ]。Treg细胞抑制炎症反应，在维护机体免疫平衡中也发挥重要作用，抑制炎症细胞因子的分泌，抑制效应性细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等）的炎症反应，抑制IgE的产生，从而抑制了过敏反应的进展。

二、展望

目前对过敏性哮喘信号通路的研究成为热点，Hye-Rin Kim， Dong-Min Lee等观察了绿原酸（CGA）对卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠的抑制效应发现激活多种分子包括STAT-6，NF-κB，ERK1/2和JNK。这些分子中，受IL-4/LPS激活的STAT-6和JNK被CGA抑制。

此外，Der f 2刺激IL-13的表达上调是通过激活PI3K/Akt通路，并进一步激活NF-κB通路进而诱导IL-13的转录表达。PI3K（即磷脂酰肌醇三激酶），脂类和苏氨酸/丝氨酸激酶家族的一员，是一潜在的研发哮喘治疗药物的作用靶点。PI3K在哮喘的发病机制中起着相当重要的作用，通过调节下游的多重信号通路引起细胞的生长、增殖、分化。

AKT（即蛋白激酶B），一种苏氨酸/丝氨酸激酶，是PI3K直接的下游效应器。NF-κB是一个调节Th2细胞分化和细胞因子分泌的关键核转录因子。PI3K和AKT在NF-κB的活化过程中起着重要的作用，在很多哮喘模型研究中，PI3K/Akt通路对NF-κB的调节作用已经被证实。Akt活化IκB激酶（即IKK），IKK反过来使IκBa磷酸化，结果导致存在于细胞质中IκBa白酶体降解和与IκBa结合在一起的NF-κB释放。IκBa是一种保持NF-κB处于失活状态的抑制性蛋白。游离状态的转录因子NF-κB从细胞质转到细胞核，引起Th2细胞因子等促炎性基因的转录。另外，PI3K/Akt信号通路在嗜酸性粒细胞、T细胞、B细胞和肥大细胞的活化和免疫应答中也起着至关重要的作用。近年来，PI3K/Akt/NF-κB通路在疾病方面的应用引起了人们的广泛关注。研究显示氧四环素通过抑制NF-κB通路从而减轻OVA诱导的哮喘小鼠的过敏性气道炎症。

报道发现抗疟药物青蒿酯通过抑制PI3K/Akt通路从而减轻OVA诱导的过敏性小鼠的哮喘症状。还有研究表明白蔹素可以减轻内毒素性炎症通过抑制ROS调节的PI3K/Akt/NF-κB信号通路的活动。

因此，设计实验应用粉尘螨1类变应原ProDerf1的重组变应原疫苗DCP-IhC-ProDerf1，对哮小鼠进行特异性免疫治疗，并用通路抑制剂作用于哮喘小鼠，探讨特异性免疫治疗与相关通路PI3K/AKT之间的作用关系。通路机制为粉尘螨引起的过敏性哮喘的特异性免疫治疗提供新思路，具有一定的理论指导意义和临床应用价值，可能是一个新的有前景的治疗途径。

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作者简介：李贺侠（1991-），女，安徽阜阳人，2014年本科毕业于安徽理工大学，现就读于安徽理工大学，病原生物学专业，硕士研究生。

通讯作者：王新丰（1988-），安徽亳州人，博士，讲师，现在湘潭大学环境与资源学院从事教学和科研工作。