胡玉恒，孙 捷，李 娜，王晓静*

(1.济南大学 山东省医学科学院 医学与生命科学学院,山东 济南 250200; 2.山东省医学科学院药物研究所,山东 济南 250062; 3.国家卫生部生物技术药物重点实验室,山东 济南 250062; 4.山东省罕见病重点实验室,山东 济南 250062)



苄基香豆素类化合物的合成方法研究进展

胡玉恒1,2,3,4，孙 捷1,2,3,4，李 娜1,2,3,4，王晓静1,2,3,4*

(1.济南大学 山东省医学科学院 医学与生命科学学院,山东 济南 250200; 2.山东省医学科学院药物研究所,山东 济南 250062; 3.国家卫生部生物技术药物重点实验室,山东 济南 250062; 4.山东省罕见病重点实验室,山东 济南 250062)

苄基香豆素类化合物一般包括3-苄基香豆素类与4-苄基香豆素类，研究表明苄基香豆素类化合物具有多种生物活性，如抗菌、抗凝血、抗肿瘤、抗氧化等，同时还具有良好的光学特性，被用于激光染料、荧光探针及荧光增白剂等方面. 随着苄基香豆素类化合物药理活性和临床疗效的深入研究，其合成方法也成为国内外科研人员研究的重点. 本文结合国内外科研人员对这方面的研究，对3-苄基香豆素类与4-苄基香豆素类化合物的合成方法进行了详细的综述. 目前，合成苄基香豆素类化合物的方法主要有：Knoevenagel缩合反应、Negishi交叉偶联反应、Suzuki交叉偶联反应等. 期望本文为新型药物先导化合物的研究提供借鉴.

苄基香豆素；合成方法；交叉偶联

苄基香豆素是指在香豆素的骨架上3位或4位有一个苄基结构的一类化合物，苄基香豆素类化合物大体可以分为3-苄基香豆素类化合物与4-苄基香豆素类化合物，基本结构分别如图1和图2所示. 研究表明该类化合物不仅表现出很好的生物活性，如抗菌[1-2]、抗凝血[3-7]、抗肿瘤[8-9]、抗氧化[10]等，同时还具有良好的光学特性[11]. 近年来，随着3-苄基取代的香豆素在生物科学和药物化学的各研究领域中的广泛应用，3-苄基取代的香豆素的合成方法也引起国内外科研人员的广泛关注，例如华法林[12]是由 4-羟基香豆素和α,β-不饱和化合物经 Michael 加成获得的.

目前，合成苄基香豆素类化合物的方法主要有：Knoevenagel缩合反应、Negishi偶联反应、Suzuki偶联反应等，通过钯、镍以及铜等化合物为催化剂来合成3-苄基香豆素和4-苄基香豆素等. 然而部分方法产率不高，容易生成副产物且难以分离，投入太高不符合绿色化学的要求. 如何使用简单易得的原料、有效的合成方法来合成此类化合物仍然是国内外科研人员研究的重点. 本文结合国内外研究人员对苄基香豆素类化合物的合成方法进行综述.

图1 3-苄基香豆素Fig.1 3-Benzyl coumarin

图2 4-苄基香豆素Fig.2 4-Benzyl coumarin

1 3-苄基香豆素类化合物的合成方法

1.1 偶联反应

ZHOU等[13]研究了以铜为催化剂通过交叉脱氢偶联反应来合成具有苄基Csp3-H键的香豆素，该反应显示出较高的区域选择性，3-苄基香豆素类化合物是该反应的唯一产物. 以香豆素3和甲苯为原料，以 Cu(OAc)2为催化剂，过氧苯甲酸叔丁酯(TBPB)为溶剂，通过交叉偶联反应得到产率为76%的3-苄基香豆素，具体反应式如图3所示. 除了甲苯之外，在甲苯的邻对位还有一些甲基、卤素、氰基等取代的基团也能得到收率为60%～80%的3-苄基香豆素类化合物.

图3 铜催化反应合成3-苄基香豆素类化合物Fig.3 Synthesis of 3-benzyl coumarin by Cu-catalyzed reaction

KWON等[14]报道了通过水杨醛制备的3-氯甲基香豆素7与苯硼酸为原料，以Pd(OAc)2为催化剂，发生Suzukie偶联反应得到产率为94%的3-苄基香豆素，同时3-氯甲基香豆素与含有4-甲氧基、4-甲基和4-氯等取代基的4-取代苯硼酸8也可以发生偶联反应，能得到产率为89%～97%的3-苄基香豆素类化合物，具体反应如图4所示. 该方法具有反应时间短，产率高，反应条件温和等特点.

图4 Suzuki偶联反应合成3-苄基香豆素类化合物Fig.4 Synthesis of 3-benzyl coumarin by Suzuki coupling reaction

1.2 Knoevenagel缩合反应

EMMADI等[15]研究了以4-羟基-6-甲基香豆素14、对氰基苯甲醛13、6-氨基尿嘧啶12为原料，得到产率为82%的3-苄基香豆素类似物15，该反应具有高度的区域选择性，具体反应如图5所示. 该反应区域选择性合成15可归因于4-羟基-6-甲基香豆素的快速酮-烯醇互变，可有助于4-羟基-6-甲基香豆素14与醛和尿嘧啶以Knoevenagel缩合反应为主来合成3-苄基香豆素类化合物15. 该反应条件简单，不需要使用催化剂，但是容易产生副产物16.

图5 Knoevenagel缩合反应合成3-苄基香豆素类化合物Fig.5 Synthesis of 3-benzyl coumarin by Knoevenagel condensation reaction

FARIBA等[16]研究了以水杨醛19和3-氧代-3-苯基丙酸乙酯20为原料，以氯化胆碱/氯化锌的混合物(DES)为催化剂发生Knoevenagel缩合反应，得到产率为95%的3-苄基香豆素衍生物21，反应如图6所示. 该反应过程简单，反应条件温和，所需产物的制备和分离都比较容易，所用的DES在该反应中起到溶剂和催化剂的作用，DES在该方法中重复使用四次反应产率没有明显的降低，氯化胆碱价格比较低廉而且DES容易生物降解.

图6 使用DES合成3-苄基香豆素类化合物Fig.6 Synthesis of 3-benzyl coumarin using DES

HERAVI等研究了在催化量的介孔分子筛MCM-41的存在下[17]，通过邻羟基苯甲醛22和苯甲酰乙酸乙酯20发生Knoevenagel缩合反应得到产率为95%的3-苄基香豆素类似物21，具体反应如图7所示. 此外，3位或4位含有羟基、甲氧基等取代基的水杨醛的也能获得产率90%以上的3-苄基香豆素类化合物. 该方法产率高，反应时间短，使用的MCM-41比较容易与产物分离，MCM-41可以重利用多次.

图7 介孔分子筛MCM-41合成3-苄基香豆素类化合物Fig.7 Synthesis of 3-benzyl coumarin compounds by mesoporous molecular sieve MCM-41

1.3 其他反应

SANJAY等[18]报道了POCl3和酰胺的络合物，该络合物在65 ℃的条件下与水杨醛19通过羟醛缩合反应得到产率为80%的3-苄基香豆素，具体的反应如图8所示. 该反应条件温和，产率较高.

图8 3-苄基香豆素类化合物的合成Fig.8 Synthesis of 3-benzyl coumarin

近年来，固体负载的酸已经成为多种有机体转化的催化剂，该催化剂具有催化效率高和可以重复利用的特点. RAJI等[19]研究了在固体负载的磺酸催化剂(安伯莱特离子交换树脂IR120(Amberlite IR-120))存在下，以仲苄醇5与4-羟基香豆素4为反应物，发生取代反应得到产率为75%～86%的 3-苄基香豆素类化合物6，具体的反应式如图9所示. 该反应条件温和，产率较高，催化剂可以重复利用.

图9 固体负载的酸催化反应合成3-苄基香豆素类化合物Fig.9 Synthesis of 3-benzyl coumarin derivatives by acid-catalytic reaction with solid load

GHOSH等[11]报道了以4-羟基香豆素、环状仲胺和芳香醛为原料，在水溶液中使用纳米ZnO为催化剂在室温的条件下合成一系列苄基氨基香豆素衍生物. 纳米ZnO可以诱导4-羟基香豆素转变为曼尼希供体，使其快速与环状仲胺和芳香醛结合生成苄基氨基香豆素衍生物. GHOSH等选择以4-羟基香豆素4、哌啶10和间硝基苯甲醛9为原料，在纳米ZnO的催化下发生曼尼希反应得到产率为93%的3-苄基香豆素类化合物11，反应如图10所示. 此外，苯甲醛上含有其他的取代基如甲氧基、卤素、甲基等也能获得产率在90%左右的3-苄基香豆素类化合物. 该反应使用水作为反应介质后处理简单，反应条件温和，产率较高，而且纳米ZnO可以重复使用4～5次.

图10 纳米ZnO催化合成3-苄基香豆素类化合物Fig.10 Catalytic synthesis of 3-benzyl coumarin using nano-ZnO

HAN等[20]研究了具有阳离子的钯络合物催化碳-杂原子多重键的加成反应，选择性合成3-苄基香豆素类似物和具有光学活性的4-羟基-3-苄基-3,4-二氢香豆素类似物. 以Pd(dppp)(H2O)2]2+(BF-)2为催化剂时，(2-甲酰基)苯基丁-2-炔酸酯23和苯硼酸8为反应物，最终得到产率为98%的4-羟基-3-苄基-3,4-二氢香豆素类似物24，反应如图11所示. 当以Pd(dppp)(H2O)2]2+( OTf -)2为催化剂时，可以使生成的4-羟基-3-苄基-3,4-二氢香豆素类似物24缓慢地异构化，得到产率为75%的3-苄基香豆素类似物25，反应如图12所示. 该反应证实了，通过使用具有不同抗衡离子的钯催化剂来选择性地获得两种香豆素，该反应条件温和，产率较高.

图11 钯催化苯硼酸合成3-苄基二氢香豆素类化合物Fig.11 Synthesis of 3-benzyl dihydroguccinate derivatives by Pd-catalyzed reaction with phenylboronic acid

图12 钯催化苯硼酸合成3-苄基香豆素类化合物Fig.12 Synthesis of 3-benzyl coumarin derivatives by Pd-catalyzed reaction with phenylboronic acid

GROSS等[21]报道了关于合成3-苄基香豆素的有机催化法，原位产生的杂环卡宾(NHC)27催化α，β-不饱和醛的氧化还原酯化反应[22]，同时发生醛羟缩合反应，该方法涉及极性反转与内酯结构的生成过程. 以水杨醛19与肉桂醛26为原料在N-杂环卡宾(NHC)27的作用下发生Baylis-Hillman反应得到产率为32%的3-苄基香豆素，具体反应如图13所示. 该反应产率较低，反应过程需要氩气氛的保护，但是该方法所用到的原料简单易得，值得进一步探讨.

图13 水杨醛与肉桂醛合成3-苄基香豆素Fig.13 Synthesis of 3-benzyl coumarin from salicylaldehyde and cinnamaldehyde

2 4-苄基香豆素类化合物的合成方法

2.1 偶联反应

POOJAN等[23]研究了钯催化的交叉偶联反应，以 4-对甲苯磺酰基香豆素28与含有取代基(如甲氧基，硝基，氟基等)的苯乙酮对甲苯磺酰腙29为原料，tBuBrettphos为配体，在Pd2(dba)3的催化下，得到产率为79%～86%的4-苄基香豆素类化合物，具体反应如图14所示. 该反应原料价格比较昂贵，同时需要钯作为催化剂，限制了其研究应用.

图14 钯催化的交叉偶联反应合成4-苄基香豆素类化合物Fig.14 Synthesis of 4-benzyl coumarin compounds by Pd-catalyzed cross-coupling reaction

REUBEN 等[24]研究了活化的锌和4-溴香豆素通过氧化和加成反应来制备4-香豆素基溴化锌31，4-香豆素基溴化锌31与苯甲酰氯在Pd(PPh3)4催化下，发生Negishi偶联反应得到90%的4-苄基香豆素类似物33. 除此之外，4-香豆素基溴化锌与对位含有-CF3和-OCH3的苯甲酰氯反应分别得到产率为91%和92%的分离产物，具体的反应如图15所示. 该反应条件温和，反应时间短，产率较高.

图15 4-香豆素基溴化锌合成4-苄基香豆素类化合物Fig.15 Synthesis of 4-benzyl coumarin derivatives using coumarin-based zinc bromide

WU等[25]报道了通过4-对甲苯磺酰基香豆素和有机锌试剂的Negishi交叉偶联反应合成4-苄基香豆素. 以4-对甲苯磺酰基香豆素28和苄基溴化锌39为原料，以Pb(PPh3)4为催化剂，得到产率为85%的4-苄基香豆素，具体反应如图16所示. 该反应条件温和，产率较高.

图16 以对甲苯磺酰基香豆素合成4-苄基香豆素类化合物Fig.16 Synthesis of 4-benzyl coumarin using p-toluenesulfonyl coumarin

WU等[26]报道了以镍为催化剂的Negishi交叉偶联，通过二乙基氯化磷酸酯与4-羟基香豆素在乙腈中处理Hning’s碱生成相应的4-二乙基膦酰氧基香豆素40，将苄基溴化锌39与4-二乙基膦酰氧基香豆素40混合，以NiCl2(dppe)为催化剂，获得产率为56%的4-苄基香豆素，具体反应如图17所示. 该反应条件温和，NiCl2(dppe)相对于钯比较便宜，但是产率较低.

图17 镍催化偶联反应合成4-苄基香豆素类化合物Fig.17 Synthesis of 4-benzyl coumarin by Ni-catalyzed coupling reaction

KALICHARAN等[27]研究了Pd-催化的(7-甲基香豆素基)乙酸甲酯34与各种亲核试剂发生Suzuki偶联反应. 与需要专门配体的钯催化苄基取代的相关方法相比，KALICHARAN等人报道了利用简单的PPh3连接的钯更容易得到4-苄基香豆素类化合物. 以(7-甲基香豆素基)乙酸甲酯34与苯基硼酸8为反应物，Pb(PPh3)4作为催化剂，最终得到产率为85%的7-甲基-4-苄基香豆素35，具体反应如图18所示. 该方法涉及脱羧反应，产率较高，反应条件温和.

图18 脱羧偶联反应合成4-苄基香豆素类化合物Fig.18 Synthesis of 4-benzyl coumarin by decarboxylation coupling reaction

TRIDEEP等[28]报道了Pd-催化的Suzukie偶联反应，使用香豆素和苄基硼酸来获得4-苄基香豆素衍生物. 该反应需要4-羟基香豆素在POCl3的条件下生成中间体36，以Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2为催化剂， 3-羟甲基-4-氯香豆素37与三氟硼酸苄基酯发生交叉偶联反应，得到产率为80%的4-苄基-3-羟甲基香豆素38，具体的反应过程如图19所示.

图19 钯催化的Suzuki交叉偶联反应Fig.19 Palladium-catalyzed Suzuki cross-coupling reaction

PARIN等[29]研究了Suzukie-Miyaura交叉偶联反应，以7-甲基-4-溴甲基香豆素42与4-甲基苯基硼酸43为反应物，使用复合物 [Pd(PPh3)2(saccharinate)2]44作为催化剂(复合物44的合成如图20所示)得产率为65%的7-甲基-4-苄基香豆素44，具体反应如图21所示.

图20 催化剂44合成的具体途经Fig.20 Synthetic route of catalyst 41

图21 交叉偶联反应合成4-苄基香豆素类化合物Fig.21 Synthesis of 4-benzyl coumarin by cross-coupling reaction

DIVOKA等[30]研究了苄基三氟硼酸钾和2-氧代-4-香豆素基-4-硝基苯磺酸酯45为反应物，在催化剂 PdCl2(dppf)存在下发生Suzukie偶联反应得到产率为81%的4-苄基香豆素，反应如图22所示. 该反应条件温和，产率较高.

图22 苄基三氟硼酸钾在钯催化下合成4-苄基香豆素类化合物Fig.22 Synthesis of 4-benzyl coumarin with palladium catalyst

TAKANORI等[31]研究了以3-乙基-3-(2-羟基苯基)环丁酮49和4-溴苯甲醚50为原料，以三叔丁基膦为配体，以Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂，发生偶联反应得到产率为98%的4-乙基-4-苄基-3,4-二氢香豆素51，反应如图23所示. 该反应涉及碳-碳键的断裂与形成，环丁酮的开环以及苯并内脂结构的生成.

图23 合成4-苄基香豆素类化合物Fig.23 Synthesis of 4-benzyl coumarin compound

2.2 环缩合反应

通过环缩合法来合成4-苄基香豆素类化合物是比较常见的合成方法，以1,3-苯二酚与苯乙酰乙酸乙酯20为原料，在硫酸与三氟乙酸的条件发生缩合反应，关环生成7-羟基-4-苄基香豆素52，具体反应如图24所示. 该反应产率较低，但是该合成方法操作比较简单，具有较高的应用价值[32].

图24 环缩合法合成4-苄基香豆素类化合物Fig.24 Synthesis of 4-benzyl coumarin compound by ring condensation

2.3 其他反应

通过Meerwein芳基化反应[33]来合成4-苄基香豆素类化合物，以3-氰基香豆素46与重氮苄47为原料，在CuCl2的存在下发生加成反应生成3-氰基-4-苄基香豆素48，具体反应如图25所示. Meerwein芳基化反应是烃基重氮盐在金属盐类条件下与缺电子稀烃发生加成反应，该反应的机理是烃基上的吸电子基团可以降低烯烃双键的电子密度有利于该反应的顺利进行[34].

图25 Meerwein芳基化反应法合成4-苄基香豆素类化合物Fig.25 Synthesis of 4-benzyl coumarin by Meerwein aromatization reaction

SINU等[35]报道了通过高烯酸酯的分子内发生迈克尔加成反应来合成4-苄基香豆素类化合物. 该方法涉及Grob型键的断裂和分子内环化过程，2-羟基肉桂醛与3-苯基丙炔酸甲酯得到2-取代肉桂醛53在催化剂NHC 54和DBU条件下反应，得到产率为45%的4-苄基香豆素类化合物55，具体反应如图26所示. 该反应产率较低，反应条件比较苛刻，反应过程需要氩气氛的保护.

图26 高烯酸酯的分子内迈克尔加成反应合成4-苄基香豆素类化合物Fig.26 Synthesis of 4-benzyl coumarin by intramolecular Michael addition reaction

3 展望

综上所述，参考国内外近年来发表的相关文献，苄基香豆素类化合物具有多种药理活性，其合成方法的研究己经取得了较大的进展. 本文对近年来发表的关于苄基香豆素类化合物的合成方法的相关文献进行了综述，该类化合物主要通过偶联反应和Knoevenagel缩合反应来合成的，但是需要使用价格昂贵的钯催化剂，达不到绿色化学的要求，限制了苄基香豆素类化合物的合成研究. 以水杨醛与肉桂醛为原料的闭环缩合反应，所用到的反应物与催化剂简单便宜，反应条件温和，但产率相对较低，需要进一步研究. 如何使用价格低廉的反应物和催化剂，在温和的反应条件下得到高产率的苄基香豆素仍是以后研究的主要方向.

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[责任编辑：张普玉]

Progress in synthetic methods of benzyl coumarins

HU Yuheng1,2,3,4，SUN Jie1,2,3,4，LI Na1,2,3,4，WANG Xiaojing1,2,3,4*

(1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250200,Shandong,China; 2.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,Shandong,China;3.KeyLaboratoryforBiotech-DrugsMinistryofHealth,Jinan250062,Shandong,China;4.KeyLaboratoryforRare&UncommonDiseasesofShandongProvince,Jinan250062,Shandong,China)

Benzyl coumarin compounds generally are 3-benzyl coumarins and 4-benzyl coumarins. These compounds not only show good pharmacological activity, such as antibacterial, anticoagulant, anti-tumor, etc., but also have good optical properties, that is used for laser dyes, fluorescent probes and fluorescent brighteners and so on. With the further research of pharmacological activity and clinical efficacy for the henzyl coumarins, its synthesis method has received much attention. In this paper, the synthesis of 3-benzyl coumarin and 4-benzyl coumarin compounds were reviewed. At present, the synthesis of benzyl coumarin compounds include: Knoevenagel condensation reaction, Negishi cross coupling reaction, Suzuki cross-coupling reaction, etc. It is expected that this paper would provide a reference for the study of new drug lead compounds.

benzyl coumarin; synthetic method; cross-coupling

2017-01-17.

山东省高等学校科技发展计划(J14LM02),山东省自然科学基金(3院联合专项)(ZR2015YL041).

胡玉恒(1991-)，男，硕士生，研究方向：药物合成.*

，E-mail：xiaojing6@gmail.com.

O625

A

1008-1011(2017)03-0289-12