宁金卓+程帆++余伟民++饶婷++阮远

[摘要] 精索静脉曲张（VC）是比较常见的男性泌尿生殖系统疾病，也是导致男性不育的重要原因。目前，关于VC和男性不育机制的联系已进行了大量临床及实验研究，但其机制仍未完全阐明，可能与睾丸微循环、血管活性物质、氧化应激、一氧化氮、缺氧、免疫及凋亡等多种途径共同作用有关。本文介绍VC所致男性不育的机制。

[关键词] 精索静脉曲张；男性不育；研究进展；机制

[中图分类号] R697.24 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（a）-0038-04

Research progress of varicocele and male infertility

NING Jinzhuo CHENG Fan YU Weimin RAO Ting RUAN Yuan

Department of Urology Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430000， China

[Abstract] Varicocele （VC） is a common disease of male urogenital system， and it is an important factor resulting in male infertility. At present， although numerous clinical and experimental studies have been carried out on the relationship between VC and male infertility， the pathogenesis is not fully clarified. It may be related to the combined action of multiple ways， such as microcirculation of the testis， vasoactive substance， oxidative stress， nitric oxide， hypoxia， immunology and apoptosis. This paper briefly introduces the pathogenesis of male infertility caused by VC.

[Key words] Varicocele； Male infertility； Research progress； Pathogenesis

精索静脉曲张（varicocele，VC）是指男性蔓状静脉和精索内静脉异常扩张、伸长和迂曲的病理现象，是青年男性泌尿外科中的常见疾病，通常以左侧多见，这主要由其生理解剖因素所决定，发病率约为15%[1]。近年来，男性不育症发病率逐步上升，已是影响男女双方和家庭关系的全球性问题，世界上几乎所有的国家和地区都认识到了男性生殖健康的重要性。在诊断明确的VC人群中，不育的发病率可高达35%，导致男性不育症的病因中居首位[1]，可见VC与男性不育关系密切。随着两者之间关系研究的不断深入，各种学说不断出现，VC导致男性不育的机制仍未完全阐明，可能与睾丸微循环、血管活性物质、氧化应激、一氧化氮、缺氧、免疫及凋亡等因素有关，以下就其可能机制及研究进展作出探讨。

1 睾丸微循环障碍

人与其他哺乳动物的睾丸血管结构基本相同。睾丸动脉起自腹主动脉，部分分支走行于睾丸间质内，另一些分支沿睾丸表面行进，同时发出分支穿入睾丸实质内。睾丸微静脉相互汇合，向睾丸门方向聚集，最终汇入精索静脉[2]。睾丸微血管内皮细胞是睾丸微循环的结构基础[3]，睾丸微循环的调节极为复杂，涉及各级血管[4]。睾丸微血管内持续而稳定的血流灌注对维持睾丸细胞正常生精功能及内环境稳定起着极为重要的作用[5]。VC出现精索静脉迂曲扩张，血液回流减缓，逆流热交换系统效率降低，睾丸局部温度升高，可影响生精过程的发生；同时，VC使静脉内压升高，睾丸小动脉、微动脉收缩，导致睾丸管壁增厚，管径变小，从而加重缺氧诱导的睾丸细胞损伤，影响精子产生，造成男性不育[6]。VC引起的睾丸微循环障碍可导致睾丸血流的重新分布，使睾丸发生明显病理生理改变，出现“斑点样”改变。Tarhan等[7]研究发现VC患者睾丸动脉血流量相比正常对照组明显减少，提示睾丸微循环障碍影响了生精功能，妨碍了精子的产生。

2 血管活性物质的毒性作用

VC时，由于精索内静脉回流不畅，来源于肾或肾上腺的代谢产物如5-羟色胺（5-HT）、前列腺素F2α（PGF2α）、类固醇激素、儿茶酚胺等反流到睾丸，极大地影响了睾丸的生精功能。VC时，5-HT随静脉血反流，破坏睾丸间质功能，从而影响生精功能[8]；5-HT可改变睾丸内分泌功能，Bartoov等[9]发现VC时精子线粒体排列紊乱、形态及位置异常，干扰线粒体正常功能，致使睾丸功能发生障碍，影响精子活力；PGF2α也是一种血管收缩剂，睾丸内PGF2α的升高可能是睾丸病变本身产生，也可能是肾或肾上腺中的PGF2α反流所致[10]；Abayasekara等[11]认为VC时PGF2α对睾丸有直接作用，使睾丸血供减少，破坏蔓状静脉丛的功能，造成生精异常；静脉反流的类固醇抑制正常精子的发生，可使睾丸慢性中毒，从而影响生精功能。

3 缺氧

VC时，精索静脉回流受阻，影响睾丸正常的血液循环，可使睾丸出现缺氧的状态，引起精子数量和质量的下降[12]。Kilinc等[13]研究表明VC可导致组织缺氧及相关的病理生理过程，从而影响精子的发生；Ozturk等[14]在大鼠VC模型组中发现睾丸组织缺氧指标明显增加。缺氧环境下，机体会做出相应代偿及改变，缺氧诱导因子（HIF）是组织缺氧时所产生的特异性因子，其含量与缺氧程度成正比。HIF-1α在缺氧条件下能够进入细胞核形成HIF-1，啟动靶基因血管内皮生长因子VEGF的转录，从而使组织细胞适应低氧环境[12]。Wang等[15]在大鼠VC模型中发现，睾丸中HIF-1α表达增加，一侧VC可引起另一侧睾丸缺氧，导致了双侧睾丸的生精细胞凋亡，表明HIF-1α在低氧条件下可促进细胞存活和凋亡，也是预测睾丸生殖细胞凋亡有用的因子[16]，与细胞凋亡率增加有一定联系。

4 氧化应激

氧化应激是活性氧（ROS）过量产生或细胞内抗氧化机制障碍导致的氧自由基大量积累的结果[17]。在生理条件下，ROS的积累通过内源性抗氧化防御系统维持在一个较低的水平，抗氧化酶的存在避免对精子产生氧化损伤，ROS水平处于相对“平衡”状态，对于精子成熟、获能、活化、顶体反应、趋化过程以及与雌配子融合具有重要的意义[18]；相反，VC发生时，过量的ROS将超过内源性抗氧化剂的水平，加剧氧化应激，同时可与细胞内重要的分子如蛋白质、脂质和核酸等发生反应，破坏了其正常的功能，导致精子浓度、精子活力及受精率下降[19]。Mostafa等[20]研究表明，Ⅱ、Ⅲ级与Ⅰ级患者VC相比，患者精浆中ROS水平明显升高，其水平与VC分级呈正相关，说明ROS水平升高可能和VC不育有关联；Liang等[21]在大鼠VC模型中，发现左睾丸组织中的ROS水平明显升高，睾丸功能减退，进一步阻碍了精子的产生、活力以及成熟，最终导致生殖功能受损。Fernando等[22]在VC大鼠的生精细胞应用抗氧化剂，发现其对凋亡有抑制作用，也间接说明了氧化应激对生育的影响。

5 一氧化氮（NO）机制

NO是近年来的研究较多的一种效应分子，和VC所致生精系统的损害有密切的关系，其生成是由前体L-精氨酸为底物，在NOS的作用下产生，NOS活性变化直接调节NO的生成量[23]。NOS有三中不同的亚型，分别为神经元、内皮和诱生型NOS：内皮NOS通常在睾丸间质细胞和血管中表达；诱生型NOS存在于巨噬细胞和平滑肌细胞中，在正常情况下不表达，只是受到某些因素如细菌脂多糖和细胞因子的刺激而产生的表达上调，VC时，作为一种代偿性机制，以维持缺氧引起的睾丸动脉血流量减少[24]。研究表明，低浓度NO可促进精子获能，而高浓度NO可抑制精子获能，从而破坏生精功能[25]。Shiraishi等[26]研究发现，VC患者睾丸内NO浓度和诱生型NOS表达明显升高，并能导致生精障碍。

6 免疫因素

近年来，随着医学免疫学的飞速发展，人们发现免疫因素在不育中起着重要作用[27]。在正常情况下，由于血睾屏障、免疫调节等因素的制约，机体并不产生自身免疫反应。VC发生时，由于睾丸组织中精索蔓状静脉丛压力增高及血睾屏障遭受破坏，精子抗原与机体自身的免疫发生反应产生抗精子抗体（AsAb），进而干扰精子正常的发育和精子的形成，降低精子存活率和活动力，引起无精或少精，导致不育[28]。研究表明，VC患者精浆中AsAb水平明显增高，术后AsAb水平呈下降趋势，表明VC可能会导致AsAb形成，进一步证实了免疫功能与VC发生可能相关，改善患者的免疫功能是VC治疗中一个比较重要的环节[29]。但目前AsAb在VC不育中的作用还存有争议，有研究显示，AsAb通常不会改变精子的密度、活动力和形态，也不会导致AsAb大量产生，所以AsAb与VC导致不育关系不大[30]。Verajankorva等[31]研究发现AsAb与VC并无直接相关联系，认为自身抗体产生的主要由输精管部分狭窄所致。

7 附睾的损害

以往对VC致男性不育的研究主要集中在睾丸。近年来，VC附睾损害所致不育正逐渐被认识。附睾大部分血液循环和睾丸是同源的，也是精子运输、储存和成熟的场所。附睾内的变化可能是VC致不孕不育的一个重要因素，附睾的损害对VC所致不育有着很大的影响[32]。研究发现，VC发生的缺氧可通过降低肉碱和唾液酸水平改变附睾微环境，导致附睾上皮细胞排列紊乱、微绒毛稀疏，引起上皮细胞凋亡，进一步损害附睾功能，从而降低男性的生育能力[16]。Zhao等[33]研究显示，VC时，附睾上皮细胞凋亡和唾液酸含量增加，继而影响附睾的合成和分泌功能，说明附睾微环境稳定对生育功能的重要性。Zha等[32]通过对实验型大鼠左侧VC的研究，发现左侧的附睾功能结构较对照组明显受到破坏，且附睾上皮细胞凋亡也明显增加。Lehtihet等[34]发现对于Ⅲ级VC患者，通过改善附睾功能可提高精子活力和数量，改善生精功能，说明附睾功能与男性不育之间存在着密切的关系。

8 凋亡

细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，并受基因的精确调控，在维持精子发生过程中起着重要的作用[35]。正常生精过程中25%～75%的生精细胞凋亡，通过凋亡信号转导通路的调节，维持生精细胞与支持细胞的正常比例，以保证正常的生育功能。目前认为细胞凋亡的主要信号转导通路有两条，即内在（线粒体）和外在（死亡受体）信号转导通路。其中，线粒体信号转导通路是20世纪90年代后期所提出，源于细胞外一些凋亡刺激因素，通过线粒体膜的通透性转换孔（permeability transition pore，PTP）促使线粒体释放一些凋亡启动因子引起细胞凋亡[36]。Bcl-2是一组家族蛋白，包含促凋亡因子（如Bax）和抗凋亡因子（如Bcl-2），它们是近年来发现的一对关系密切的凋亡基因，其比值可作为生精细胞凋亡的调节器，在凋亡的调控过程中发挥重要的作用[37]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）是细胞凋亡机制中重要的组成部分，并参与多种发病机制，如睾丸生精障碍、降低精子活力和精子DNA水平等[38]。其中，Caspase-3是细胞凋亡的重要效应酶，也是关键的执行者。正常情况下，Caspase-3以无活性的酶原的形式存在，当细胞接受凋亡刺激时，Caspase-3激活后通过信号转导引起细胞底物的降解而诱导凋亡，这些影响包括细胞固缩、碎裂，染色质凝聚和DNA片段化[39]。Lee等[35]研究发现，VC患者睪丸中Caspase-9水平明显增高，Bcl-2水平降低，而Fas和Caspase-8水平无显著变化，表明VC可能通过内在途径来调控细胞凋亡。Fazlioglu等[40]在大鼠VC模型发现，术后14 d双侧睾丸生精细胞较术前凋亡明显增加，术后28 d生精凋亡达到最高值。因此，生精细胞凋亡的改变与VC致不育关系紧密。

综上所述，对于VC与男性不育之间的关系，已进行大量临床及实验研究，深入到超微结构和分子水平。但VC致男性不育很可能是多种机制共同作用的结果，各机制相辅相成，相互联系，共同作用于机体，最终导致生精功能障碍。随着VC致男性不育机制研究的不断深入，无疑将为未来VC的治疗提供新的方向。

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（收稿日期：2016-12-02 本文編辑：张瑜杰）