李雨鹏，王应娜

利格列汀联合银杏叶提取物对早期二甲双胍单药治疗不佳的2型糖尿病患者肺功能的影响

李雨鹏a*，王应娜b

目的 观察利格列汀联合银杏叶提取物对早期二甲双胍单药治疗不佳的2型糖尿病(T2DM)患者肺功能的影响，并评估其有效性与安全性。方法 收集早期(不合并微血管病变)经二甲双胍单药治疗效果不佳的T2DM患者，将其随机分为干预组(44例)和对照组(42例)，并选择40例健康人作对照。对照组患者给予二甲双胍降糖、羟苯磺酸钙胶囊改善循环、甲钴胺片营养神经等治疗，干预组给予二甲双胍+利格列汀降糖、羟苯磺酸钙胶囊+银杏叶提取物片改善循环、甲钴胺片营养神经。治疗前记录三组观察对象的血糖及肺功能等。T2DM患者连续治疗24周后，记录空腹血糖(FBG)、餐后 2 h血糖(2hPG)、体重指数(BMI)与肺功能的变化情况，观察治疗过程中的不良反应。结果 治疗前，T2DM患者的FBG、PBG、BMI均高于健康人(P<0.05)，肺功能各项指标低于健康人(P<0.05)；治疗后，T2DM患者的FBG、PBG均降低(P<0.01)，且两组FBG、PBG、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的肺功能均改善(P<0.01)，且干预组优于对照组(P<0.05)。治疗过程中两组均未发生严重不良反应(AEs)，仅出现轻度胃肠道反应(恶心不伴呕吐)与皮肤瘙痒感，且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 T2DM患者早期即出现肺功能低下，控制血糖的同时加用银杏叶提取物可改善患者的肺功能，方法安全可靠，且对体重无影响。

2型糖尿病；肺功能；利格列汀；银杏叶提取物；二甲双胍

0 引言

糖尿病在祖国医学中属于“消渴”的范畴。祖国医学对其病机，认为阴虚为本，燥热为标，同时兼有血淤。根据本病的“三多”症状的孰轻孰重为主次，把本证分为上、中、下三消，其中，跟肺脏功能最为密切的是上消的病症。随着2型糖尿病(T2DM)患者数量的逐年升高及其寿命的延长，其并发症发生率也越来越高，因此，近年来对其并发症的研究越来越多[1-3]。肺毛细血管丰富，血容量较大，是糖尿病的重要靶器官，但目前大部分患者及医务工作者对其损伤的认识不多，而大量临床研究显示，糖尿病患者的肺功能远远低于健康人[4]。羟苯磺酸钙是临床上常用的用来改善糖尿病微循环功能的药物，临床中广泛用于治疗DKD[5]与DR[6]，但是用于治疗肺功能损伤还没有报道，此外，银杏叶提取物对糖尿病肺损伤的保护作用也没有报道。本临床研究观察了利格列汀联合银杏叶提取物对T2DM肺功能的影响，为临床治疗提供借鉴。

1 临床材料与方法

1.1 研究对象 选择2014年6月至2016年6月在我院内分泌科门诊及病房收集的110例T2DM患者，其中，完成临床研究且临床研究数据可靠的86例，干预组44例，对照组42例。所有患者不合并微血管病变(DR与DKD)，严格按照内分泌科临床医师进行饮食及运动计划，生活规律，无不良嗜好且依从性好。同时筛选健康人群40人。

纳入研究的T2DM患者严格遵照2011年美国T2DM及其DR、DKD诊断与治疗指南[7]：①出现经典的“三多一少”症状(口渴、多饮、多尿及无法解释的体重减轻症状)，随机血浆葡萄糖(RBS)≥11.1 mol/L或空腹血浆葡糖糖(FPG)≥7.0 mol/L；行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检查结果提示：餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L；②无糖尿病经典的“三多一少”症状，但血糖符合糖尿病诊断，需改日复查再行诊断。DR眼底检查诊断标准：Ⅰ期为视网膜出现了微小的血管瘤及小出血灶；Ⅱ期为视网膜出现黄白色硬化性渗出及出血斑；Ⅲ期为视网膜出现棉絮样出血斑。DKD尿液检查诊断及分级标准参照文献[5]，肾功能不全标准为：血清肌酐(Cr)>132 μmol/L (男性)，Cr >123 μmol/L (女性)，尿蛋白排泄率(AER)> 30 mg/24 h或>20 μg/min。

纳入标准：①年龄34～64岁，汉族；②体重指数(BMI) 21～33 kg/m2；③糖化血红蛋白(HbA1c) 6.5%～10.0%；④病程为3～12年；⑤无慢性肺病(肺结核、肝炎、肺气肿、支气管扩张等)，无有害粉尘长期接触史，且近期无上呼吸道感染；⑥无重要器官(心、肺、肝、肾等)功能障碍。

排除标准：①1型糖尿病、怀孕妇女；②存在重要器官功能障碍；③需经注射胰岛素才能控制血糖(药物控制较差)；④患者生活不规律或存在严重不良嗜好(酗酒等)，依从性较差而不遵守医嘱；⑤对实验药物不耐受(存在严重过敏反应)；⑥合并高血压与高尿酸血症。本次临床研究的参与者(患者本人及其家属、医务人员)本着知情同意(了解实验的目的及意义)的原则，签署知情同意书，临床研究前经医院伦理委员会批准后进行研究。

肺功能指标：肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、1秒用力呼气流量(FEV1)、最大呼气峰流速(PEF)、最大自主通气量(MVV)、肺总量(TCL)、1秒率(FEV1/FVC)、肺一氧化碳弥散量(DLCO)、肺单位体积一氧化碳弥散量(DLCO/VA)。

1.2 药物及主要试验仪器 利格列汀为美国BoehringerIngelheim Pharmaceuticals Inc有限公司生产，商品名：欧唐宁，规格：5 mg/片；二甲双胍为美国百时美施贵宝公司生产，500 mg/粒，商品名：格华止；羟苯磺酸钙胶囊为西安利君制药有限公司生产，商品名：多贝斯胶囊，规格：0.5 g/粒；银杏叶提取物片由台湾济生化学制药厂股份有限公司生产，商品名：金纳多，规格：40 mg/片；甲钴胺片为卫材(中国)药业有限公司生产，商品名：弥可保，规格：0.5 mg/片；肺功能测定用美国西普曼公司SM-2100型肺功能检查仪。

1.3 方法 临床研究分为3个阶段进行，病例收集期(前4～2周)、导入期(前2周至试验开始)、临床试验期(0～10周)。病例收集期收集符合诊断标准的110例经二甲双胍单药治疗效果欠佳(500 mg，2次/d口服，且连续治疗时间≥3个月)的T2DM患者，进入导入期，给予患者常规的二甲双胍(1 000 mg，2次/d)口服控制血糖以消除既往使用其他降糖药物对本次试验的影响，在导入期内有8例患者(因个人而退出临床研究6例、发生上呼吸道感染2例)退出临床研究。导入期结束后进入临床试验期，按照随机分组原则将剩余102例患者分为对照组(50例)和干预组(52例)，两组患者均根据内分泌科医生给予专业的降糖治疗，其中患者给予降糖(二甲双胍1 000 mg，早晚餐后口服)、改善循环(羟苯磺酸钙胶囊0.5 g，早晚餐后口服)、营养神经(甲钴胺片0.5 mg，早晚餐后口服)等治疗，干预组给予降糖(二甲双胍500 mg，三餐后口服+利格列汀5 mg，晚餐后口服)、改善循环(羟苯磺酸钙胶囊0.5 g，2次/d口服+银杏叶提取物片40 mg，三餐后口服)、营养神经(甲钴胺片0.5 mg，早晚餐后口服)。每周对所有患者电话随访1次，每2～4周门诊随访1次，并指导患者及家属记录治疗过程中的不良反应。连续治疗24周后抽取静脉血分别进行FBG、2hPG检测，并检测肺功能。

1.4 观察指标

1.4.1 血液样品采集与血糖检测 抽取空腹(每日6∶00～8∶00进行，禁食水8 h以上)静脉血测定FBG、HbA1c，OGTT实验采取口服无水葡萄糖75 g(20 mL/支的50%葡萄糖注射液7.5支加入250 mL温开水中混匀，5 min内喝完)，2 h后再次抽取肘静脉血测定2hPG。

1.4.2 肺功能检测 患者采取坐位，平静状态维持至少30 min后检测肺功能各项指标(VC、FVC%、FEV1%、PEF、MVV、TCL、FEV1/FVC、DLCO、DLCO/VA)，检测3次，取最佳测量值，为了消除干扰因素(年龄、身高、体重等)，将实测值除以预计值。肺功能检测由具有临床经验的同一个专业人员进行。

1.4.3 不良反应记录 用药期间出现头痛、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、皮疹、皮肤红痒等症状及时记录，无法耐受者与检验发现肝肾功能出现异常者均需退出试验(本次临床研究未发现)；出现严重低血糖(出现中枢神经系统障碍且自己不能处理退出临床研究)、一般低血糖(有低血糖症状且指尖血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖症状(仅有低血糖症状且指尖血糖>3.9 mmol/L)者均需立即记录。

2 结果

2.1 进入临床试验期后两组患者完成临床研究情况 对照组完成率为84.00%(42/50)、干预组完成率为84.62%(44/52)，两组患者完成率比较差异无统计学意义(χ2=0.007，P=0.932)。最终完成临床研究的86例，对照组42例(因经济原因退出4例、工作原因退出2例、感冒退出2例)、干预组44例(因经济原因退出6例、感冒退出2例)。

2.2 糖尿病患者与健康人群临床资料比较 治疗前，糖尿病患者肺功能均低于健康人群(P<0.05)，糖尿病患者HbA1c、FBG、2hPG、BMI均高于健康人群(P<0.05)，见表1。

表1 完成临床研究的糖尿病患者治疗前与健康人基本临床资料分析(例，%)

2.3 两组患者治疗前后HbA1c、FBG、2hPG变化情况 治疗前，两组患者HbA1c、FBG、2hPG、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。治疗后，两组HbA1c、FBG、2hPG均较治疗前有所降低(P<0.01)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组BMI与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，且两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 两组患者肺功能变化情况比较 治疗前，两组患者肺功能比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的肺功能均优于治疗前(P<0.01)，且干预组优于对照组(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者治疗过程中不良反应观察 两组患者均未出现死亡病例，均未发生严重不良反应，胃肠道(轻度恶心，无呕吐)、皮肤不良反应差异无统计学意义(P>0.05)，未行特殊处理均能缓解，低血糖发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，出现低血糖(最低达3.5 mmol/L)立即给予口服糖块，约20 min后血糖升高至正常范围。肝酶升高患者给予保肝药(多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵注射液等)对症治疗后好转，见表5。

表2 完成临床研究的两组患者治疗前基本临床资料分析(例，%)

表3 两组患者治疗前后血糖变化情况比较

3 讨论

表4 两组患者治疗前后肺功能情况比较

在西医理论中，糖尿病肺损伤目前的研究十分有限，且存在很大的争议，但是控制血糖是治疗的根本已经得到了证实[8]，降糖后可能是减少了高糖毒性所诱导的非酶的糖基化蛋白在肺泡表面的聚集来实现的，该蛋白能加速肺泡细胞的凋亡并降低肺泡表面积[9]。高糖毒性能导致肺泡发生过氧化损伤而导致纤维化的发生，而纤维化能降低肺泡顺应性，顺应性降低而导致肺通气功能降低，肺泡毛细血管内膜增厚降低了血液循环量，同时也减少了气体交换量；高糖所引发的过氧化损伤导致肺泡表面炎性因子的表达失衡，而导致肺泡及其毛细血管网的炎性损伤；高糖还可以降低肺泡内吞噬细胞的功能，降低其自身防护性，长期炎性反应容易导致肺功能严重损伤，甚至出现肺心病，而心功能的降低也会加速肺功能损伤，而形成恶性循环。如果能很好地控制血糖，肺功能将得到一定的缓解[10]。目前，对于糖尿病肺损伤研究最多的是代谢失衡导致氧化与抗氧化平衡失调而导致肺泡细胞损伤，而给予强化降糖治疗后其氧化物质浓度降低、抗氧化物质浓度升高而纠正其失衡状态，同时肺功能也得到了很好的改善[8]。关于糖尿病靶器官研究最多的是肾和视网膜，其核心是微血管病变，但是往往在出现相应的症状后才引起重视，其实在出现临床症状前就已经出现了相应器官的动脉痉挛而血供减少，主要表现在相应动脉的阻力指数(RI)升高，因此，在早期阶段就应该给予严格降糖、改善循环等相应的处理，延缓并发症的发生[11-12]。本次实验选用了早期阶段(未出现临床诊断的微血管并发症期)进行研究。

糖尿病患者存在胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作用缺陷与分泌不足，这一缺陷能加重胰岛B细胞损伤与功能障碍，是导致T2DM发生的重要原因。根据这一机制，在糖尿病治疗过程中，可以加用GLP-1类似物或延缓其代谢时间(增加作用时间)，与传统胰岛素、磺脲类降糖药物相比，没有增加体重的风险[13-14]。利格列汀是新一代的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂。DPP-4能降解GLP-1，而利格列汀能通过抑制DPP-4降解GLP-1而发挥作用，且没有增加体重的风险[8]，赵晓伟等[8]研究证实，利格列汀能很好地改善经二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者的肺功能，本研究与其研究结果相同。

血管痉挛、微循环障碍、血管瘤形成、内膜增厚是糖尿病微血管病变的主要病理学表现[15]。而目前研究最多的是氧化应激导致血管内皮损伤，导致血管顺应性降低，进而影响血供[11-12]。机体发生氧化应激反应后，机体清除自由基能力降低而导致恶性循环，往往在临床治疗中需要补充外源性抗氧化剂[16]。肺毛细血管丰富且细胞代谢丰富，代谢过程中产生大量自由基，一旦出现碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱将加重其过氧化损伤，细胞损伤后将进一步降低自由基清除能力[17]。Brownleen[18]提出了糖尿病并发症发生的4种学说：多元醇途径学说、糖基化终产物(AGES)途径学说、蛋白激酶C(PKC)途径和氨基已糖途径学说，但是这些理论的核心作用环节仍是氧化与抗氧化平衡失调，导致过氧化，损伤细胞[19]。银杏作为药物使用已有500余年的历史，从20世纪60年代起学者们开始对银杏叶的有效成分进行提取分析[20]。银杏叶提取物是新一代的银杏叶提取物制剂，主要活性成分是杏黄铜苷和萜类内酯，有一定的抗氧化、捕获自由基、调节微循环、改善血小板功能等作用[21]。

表5 两组患者治疗过程中不良反应比较(例，%)

本研究结果表明，治疗前，糖尿病患者肺功能各项指标均低于健康人群，糖尿病患者HbA1c、FBG、2hPG、BMI均高于健康人群。治疗后，两组HbA1c、FBG、2hPG均降低，且干预组略低于对照组，但差异无统计学意义，说明加用羟苯磺酸钙后并不影响降糖效果。而治疗后两组患者的肺功能均得到改善，说明在控制血糖、改善循环、营养神经后能很好地改善肺功能，而干预组的肺功能优于对照组，说明在控制血糖的基础上给予银杏叶提取物治疗，能很好地调节肺循环血供而改善肺功能。此外，两组患者治疗前后BMI均无显著差异，表明利格列汀降糖的同时对患者体重无影响。治疗过程中两组均未发生严重不良反应，其最常见的不良反应为胃肠道不良反应[6,14]，而未发生严重低血糖事件及其他严重不良反应(如急性坏死性胰腺炎、过敏性休克等)，说明其方案的安全性与有效性。

T2DM患者脏器损伤的核心点是微血管病变，同时，其也是预防及治疗并发症的核心点。肺作为一个微循环丰富的脏器，其损伤不容忽视。

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Effect of linagliptin combined with Ginkgo biloba extract on pulmonary function of T2DM patients inadequately controlled by metformin monotherapy in the early period

LI Yu-penga*,WANG Ying-nab

(a.Department of Respiration Medicine,b.Department of Endocrinology and Metabolic Disease,the Second Affiliated Hospital to Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China)

Objective To observe the effect of linagliptin combined with ginkgo biloba extract (GBE) on pulmonary function in T2DM patients inadequately controlled by metformin monotherapy during early period and evaluate the safety and validity.Methods Totally 84 patients with early period of T2DM (without microangiopathy) who were inadequately controlled by metformin monotherapy were randomly divided into intervention group (n=44) and control group (n=42),then 40 healthy people were selected as the controls.Patients in control group were given metformin to control the glucose,cacium hydroxybenzosulfonate to regulate microcirculation,and mecobalamin to nourish nerve.Patients in intervention group were given linagliptin+metformin to control the glucose,cacium hydroxybenzosulfonate+ginkgo biloba extract to regulate microcirculation,and mecobalamin to nourish nerve.All the patients were treated for 24 weeks.The changes of fasting plasma glucose (FBG),2-hour postprandial blood glucose (2hPG),body mass index (BMI) and pulmonary function were observed before and after treatment.Results Before treatment,the levels of FBG,2hPG and BMI in the T2DM patients were higher than those of healthy controls (P<0.05),and the indexes of pulmonary function were lower (P<0.05).After treatment,the FBG and 2hPG of T2DM patients decreased (P<0.01),and there was no significant difference in FBG,2hPG and BMI between the two T2DM groups (P>0.05);the pulmonary function was improved (P<0.01) in the two groups,which was better in intervention group (P<0.05).The AEs mainly included gastrointestinal events (nausea without vomiting),skin-related AEs (mostly because of pruritic events),and there was no significant difference in the incidences of AEs between the two T2DM groups (P>0.05).Conclusion The T2DM patients have worse pulmonary function than healthy people during the early period.Ginkgo biloba extract combined blood sugar control can improve the pulmonary function without influence on weight,which is safe and reliable.

Type 2 diabetes mellitus;Pulmonary function;Linagliptin;Ginkgo biloba extract (GBE);Metformin

2016-11-29

辽宁中医药大学附属第二医院a.呼吸内科，b.内分泌与代谢病科，沈阳 110034

中医药复合干预慢性阻塞性肺疾病的临床应用能力建设(2013-lnzyxzk-04)

10.14053/j.cnki.ppcr.201706007

*通信作者