高 磊，谌松霖，王光霞

超声联合CA19-9及CEA检测对胆囊癌早期诊断准确性的影响

高 磊1，谌松霖1，王光霞2

目的:探讨超声联合肿瘤标志物糖类抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）检测在胆囊癌早期诊断中的价值。方法:通过术前超声、CA19-9、CEA检查与术后病理对比，分析原发性胆囊癌多指标联合早期诊断的准确性。通过logistics回归方程，计算出不同检查方法的个体预测概率值，比较其ROC曲线下面积，并以病理诊断检验预测方程的准确性。结果:将CA19-9、CEA作为一个血清学变量，与超声联合并联试验，敏感性为90%，特异性92%。联合使用与超声、肿瘤标志物单独使用，均有差异（P＜0.05）。预测胆囊癌的受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积依次为超声联合肿瘤标志物（0.937）大于CA19-9联合CEA(0.827)大于超声诊断（0.767），二元logistic回归方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]。以假阳性率为10%为条件，P≥0.368为截值预测胆囊癌，其敏感度、特异性分别为82.8%、88.2%，符合率为80%，且预测模型与超声联合肿瘤标志物检查无统计学差异（P＞0.05）。结论:超声联合CA19-9、CEA参数能提高胆囊癌检出率，胆囊癌多指标联合预测模型具有一定的临床使用价值。

胆囊癌；超声；糖类抗原19-9；癌胚抗原；预测模型

胆囊癌是指发生在胆囊（包括底部、体部、颈部及胆囊管）的恶性肿瘤[1]。据最新研究报道[2-3]，中国胆囊癌发病率占消化系统第6位，并呈增长趋势，其恶性程度高，且在病程早期缺乏特异性症状差，5年总生存率约5%[4-5]。胆囊癌疗效的提高主要取决于对其主要危险因素的认识，及早的临床诊断和根治性手术切除方法的应用。本文通过对2009年12月—2012年12月天津市南开医院80例胆囊息肉样病变患者临床资料的回顾分析，以病理诊断为标准，探讨以超声联合糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）对胆囊癌的鉴别诊断价值。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）胆囊病变形态上符合胆囊息肉样病变这一影像学概念。（2）胆囊病变经手术病理证实。（3）超声检查均由2名具有3年相关诊断经验的医师诊断。（4）有完整的病例资料者。排除标准：（1）病理、超声、血清学检查等资料不全者。（2）有严重心、肾、肺等器质性功能障碍及其他部位原发肿瘤者。（3）手术前近4周服用激素类或其他治疗药物者。

1.2 一般资料 本组共80例，男25例，女55例；年龄20～89岁，平均（59.8±15.8）岁。以病理诊断为标准分为胆囊癌组30例，良性息肉样病变组50例（胆囊腺瘤19例，胆囊息肉14例，胆囊腺肌增生症6例，胆囊内胆泥形成11例），两组性别及年龄比较无统计学意义，具有可比性。

1.3 超声检查 采用Philips iU22型彩色多普勒超声诊断仪，探头型号C5-1（频率1.0～5.0 MHz）。空腹12 h，分别取仰卧位和侧卧位，对胆囊行多切面扫查，仔细观察并记录占位性病变的大小、形态、回声等。启动彩色多普勒技术，观察病灶内的血流状况、阻力指数（RI）及频谱变化。

1.4 肿瘤标志物测定 术前晨起空腹抽取抗凝静脉血4 mL，离心分离血清，运用电化学发光免疫分析仪检测CA19-9、CEA。试剂为原装试剂，严格按照说明书进行操作。参考值CA19-9为0～37 U/mL (＞37 U/mL为阳性)，CEA为0～2.5 ng/mL(＞2.5 ng/mL为阳性)。

1.5 统计学方法 数据运用SPSS 22.0进行分析，计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验，率的比较用卡方检验或精确概率法；诊断性试验采用敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值表示，采用约登指数（Youden指数）比较单独采用一种检测方法以及联合检测的鉴别诊断价值；对目的指标绘制单变量ROC曲线，使用二元logistic回归分析得logistic回归方程，选取SPASS 22.0工作表中产生的个体预测概率变量绘制多变量ROC曲线，确定曲线下面积(area under curve,AUC)及最佳截断点；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检查方法间比较 超声联合CA19-9、CEA（并、串联）均有较高符合率、Youde指数，两者P=0.786＞0.05。相比串联，并联组特异度、阳性预测值、符合率、Youde指数均有所提升。并联组与超声、CA19-9+CEA组分别比较，符合率及Youde指数均有明显提高，各项指标较均衡，且具有统计学差异（P＜0.05)。见表1。

2.2 ROC曲线与个体诊断 通过对不同的检查方法进行Logistic回归，求出回归方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]。诊断点根据线性内插法[6] (R1-R2)：[R1-(R=x)]=(P1-P2)：[P1-P(R=x)]，取假阳性率为10%，即R=0.1时，根据表2、3计算出诊断点P（R=0.1）=0.368；以新变量（Pre-超声、Pre-CA199、Pre-CEA、Pre-超声联合肿瘤标志物）为检验变量,病理的诊断结果为状态变量,作ROC曲线分析，结果如图1。超声联合肿瘤标志物检查曲线下面积（0.937）大于超声（0.767）、肿瘤标志物（0.827）及两肿瘤标志物的单独检测，均有统计意义（P＜0.05）。表明超声联合CA19-9、CEA具有较好的诊断性。见表4、5。

2.3 多指标预测模型的建立及使用 通过logistic回归方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]，计算假阳性率为10%条件下，原始数据中不同诊断方式的P（X=0.1）点，并与诊断点P（X=0.1）=0.368比较，若P点大于诊断点，则诊断为胆囊癌，反之则为良性病变。经计算，结果与病理对照，预测模型诊断符合率为80%（24/30），其敏感度82.8%、特异性88.2%，且与超声联合肿瘤标志物（并联）相比，结果提示χ2= 0.539，P=0.463＞0.05。即两种检查方法无差异，预测模型有较好临床使用价值。

表1 超声、CA19-9和CEA对胆囊癌的诊断准确性（%）

表2 不同检查方法ROC曲线下面积Z检验比较

表3 Pre-超声联合肿瘤标志物的ROC曲线坐标点

表4 协变量的Logistic回归参数

表5 不同检查法的ROC曲线分析

图1 不同诊断方法受试者工作特征曲线比较

3 讨论

胆囊息肉样病变又称胆囊隆起性病变，是来源于胆囊壁并向胆囊腔内呈局限性隆起的一类疾病的总称，根据病理可分为良性息肉样病变和息肉样胆囊癌两种。超声检查具有便捷、无创、经济等优势，是胆囊癌首选筛查手段[1,7]。但对其与形态、回声特征相似而病理类型不同的良性息肉样病变，如息肉、胆囊腺瘤、胆囊腺肌症、附壁胆泥团的鉴别诊断存在一定困难[8-9]。有报道称，早期胆囊癌的诊断率为23%左右[10]。肿瘤标志物检查[11]与超声检查有着相似优势，而被临床广泛接受[12-13]。值得注意的是，检测单一的标志物来鉴别胆囊癌，其敏感度、特异度存在一定局限。所以CA19-9联合CEA诊断肿瘤疾病成为首选，但仍存在一定的局限性。超声联合CA19-9、CEA诊断，在一定程度上可提高诊断符合率，为胆囊癌的早期诊断提供了可能。

本研究发现，单独使用超声、CA19-9、CEA对胆囊癌的筛查，敏感度欠佳。超声联合CA19-9、CEA检查，能显著提高灵敏度、符合率及Youden指数，且具有统计意义（P＜0.05）。对于胆囊癌筛查或者超声诊断性质不明确者，在行腹部超声的同时，可建议同时监测CA19-9、CEA的变化，能够提高诊断率，避免误诊、延缓治疗时机。此外，通过构建logistic回归模型，以不同检查方法的预测概率为新变量，由ROC曲线下面积可知，超声联合肿瘤标志物的检查方式，相比其他检查，具有较大曲线下面积（AUC= 0.937），通过Z检验，对新变量进行两两对比分析，结果具有明显统计学意义。更进一步说明，从超声形态鉴别，联合血清学指标观察内环境，两者相辅相成，有较好的临床价值。

临床上对于不具备手术病理检查，且超声、肿瘤标志物诊断非典型性患者的诊断，是十分棘手的。而对于良恶性的诊断，直接影响了临床治疗策略的制定。对于此类情况，临床医师大多以自身临床经验进行判断。虽然，丰富的临床经验能有较高的诊断率。但对于缺乏经验的年轻医师，更需要客观的评价手段。基于此，本研究通过构建预测模型，以10%假阳性率的前提下，以logistic回归和线性内插法，得到预测方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]以及诊断点P（X=0.1）=0.368。以病理诊断结果为金标准，对原始数据进行验证，发现模型诊断准确率为80%，敏感度82.8%、特异性88.2%。此外，预测模型与超声联合肿瘤标志物组相比，P＞0.05。结果表明，胆囊癌预测模型，具有一定的使用价值。对于无法取得病理、诊断性质待定等情况，从客观评价角度具有一定的科学性。

对于胆囊癌超声筛查性质待定者，可联合CA19-9、CEA检查，提高诊断率。超声及肿瘤标志物检测表现不典型，无法获取病理者，胆囊癌预测模型对于临床医师，具有一定的参考价值。本研究也存在一定不足，如本研究系一个中心的回顾性研究，样本量较少，研究结果还需要多中心、大样本的研究进行验证。

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（收稿：2016-10-20 修回：2017-01-26）

（责任编辑 张静喆）

Effect of Ultrasound combined with Determination of CA19-9 and CEA on the Accuracy of Early Diag⁃nosis of Gallbladder Cancer

GAO Lei,CHEN Song-lin,WANG Guang-xia
Graduate School of Tianjin Uni⁃versity of Traditional Chinese Medicine,Tianjin(300193),China

ObjectiveTo investigate the value of ultrasound combined with tumor marker CA19-9 and CEA on the accuracy of early diagnosis of gallbladder cancer.MethodsThe accuracy of initial diagnosis of primary gallbladder carcinoma was analysed by comparing the preoperative ultrasonography,CA19-9,CEA and postoperative pathological examination.For logistics regression equation,the individual prediction probability val⁃ues of different examination methods were calculated,and the area under the ROC curve was compared,and the accuracy of the prediction equation was checked by pathological diagnosis.ResultsThere was a high specific⁃ity but low sensitivity of ultrasound,CA19-9 or CEA in the diagnosis of primary gallbladder cancer.When both B-ultrasound and serum levels of CA19-9 and CEA were positive,the diagnostic sensitivity was 90.0%and the specificity was 92.0%respectively.In addition,the use of combined use of ultrasound and tumor markers was significantly different(P＜0.05).The area under ROC curve(AUC)was successively as ultrasound+CA19-9+CEA（0.937）,CA19-9+CEA(0.827),ultrasound（0.767）alone.The binary Logistic regression equation was P=1/[1+ e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)].AUC of P was 0.368.With a false positive rate of 10%as a condition,taking P≥0.368 as the cut-off value for forecasting of gallbladder cancer,the sensitivity,specificity and coincidence rate were 82.8%、88.2%and 80.0%,respectively.And there was not any statistical difference between the prediction model and ultrasound combined tumor marker(P＞0.05).ConclusionCombination of B-ultrasound and de⁃termination of serum of CA19-9 and CEA can increase the accuracy of the diagnosis of gallbladder cancer.In addition,the combined forecasting model of gallbladder cancer has a certain clinical value.

Gallbladder neoplasm;ultrasonography;carbohy drate antigen 19-9;carcinoembryonic antigen; forecasting model

R735.8

A

1007-6948(2017)03-0239-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.03.005

1.天津中医药大学研究生院（天津 300193）

2.天津市南开医院超声科（天津 300100）

王光霞，E-mail:gl1185217391@163.com