刘勇军，熊学武，巢燕芳，杨铁金

(1 齐齐哈尔大学 化学与化学工程学院，黑龙江齐齐哈尔 161000；2 东阳光药物研究院，广东东莞 443300)



气相色谱-质谱联用测定奥美沙坦酯中基因毒性杂质4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮

刘勇军1，2，熊学武2，巢燕芳2，杨铁金1

(1 齐齐哈尔大学 化学与化学工程学院，黑龙江齐齐哈尔 161000；2 东阳光药物研究院，广东东莞 443300)

通过气相色谱-质谱联用(GC-MS)法，测定奥美沙坦酯原料药中基毒杂质4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮 (4-(chloromethyl)-5-methyl-1，3-dioxol-2-one，DMDO-Cl)。选用4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)为内标物，奥美沙坦酯原料药经1%甲酸的二氯甲烷溶解后，加入正庚烷使奥美沙坦酯析出。取上述清液，用DB-624色谱柱(30m×0.32mm×1.8μm)分离，使用氦气为载气，流速2mL/min，分流比1∶1，程序升温模式，进行测定。用电子轰击(EI)质谱，在离子选择(SIM)模式下，监控m/z113与m/z114离子进行检测，测定痕量DMDO-Cl。研究记过表明，该检查方法具有重现性好、灵敏度高、准确可靠的特点。

奥美沙坦酯，基因毒性杂质，气质联用，杂质痕量检测

奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物[1]，主要用于高血压的治疗。该药物由日本Sankyo (三共公司)和美国Forestlaboratories共同开发，于2002年在美国上市。相对同类降压药，具有剂量小、起效快、半衰期长、不良反应率低等明显优点。4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)是奥美沙坦酯合成中用到的一个关键起始物料，含有一级卤代烷基结构，属于潜在基因毒性杂质[2]。因其通常用于工艺的最后步骤[3-4]，较难被降低到毒理学关注阈值(TTC，Threshold of Toxicological Concern)限度以下。回顾近几年国内外药政法规动向，各主要规范市场(中国、美国、欧盟)官方对于药物中潜在基因毒性杂质的要求越来越严格，要求建立方法控制药物中的潜在基因毒性杂质，限度为不超过1.5μg/day[5-6]。……