张宇

（哈尔滨三联药业股份有限公司）

摘 要：目的：对葛根素冻干粉针剂制剂的工艺改进进行探讨。方法：对pH值或者是羟丙基-β-环糊精饱和比例进行调节，让葛根素冻干粉针剂的物理性质达到最佳状态。结果：在葛根素溶液pH值到达7.3以上时，或者羟丙基-β-环糊精饱和比例在5以上时，粉针剂外观制成的相对完整，而且溶解性和溶液的稳定性比较好。结论：在葛根素冻干粉针剂制剂工艺中，两种方法都能够将原先存在的缺陷予以解决，可以推广应用。

关键词：葛根素；制剂；包合；羟丙基-β-环糊精

在临床中，葛根素的用途非常广，只是在冻干粉针剂制剂工艺上还不够完善，存在一些问题，这使得该药品的研发与应用受到了严重阻碍。葛根素冻干粉针剂在溶解之后的短时间内就会有不沉淀漂浮物出现，在冻干后药柱也会有裂痕出现，在对其用力振荡之后，其会碎裂，冻干粉复溶还会有胶化现象出现。要想将葛根素溶解性以及溶液的稳定性等问题彻底解决，就要有效采用科学的制剂工艺对其进行改进，从而让效果更加满意。

1 材料与仪器

采用的葛根素粉为河南苑西制药厂的药品，批号为050310；羟丙基-β-环糊精为深圳市优普慧实业发展公司的药品，批号为050601。采用的主要仪器是LGJ-1型冷冻干燥机，生产厂家为上海医用分析仪器厂；DeLta320型pH计为梅特勒-托利多仪器上海有限公司生产；JY92-2D型超声波细胞粉碎机为宁波新芝生物科技股份有限公司生产。

2 方法

2.1 系列pH法

（1）制备葛根素-PVP-K12溶液：先取3.0g的葛根素粉，将其放置少量的沸水中溶解，然后再加入6.0g-PVP-K12，充分搅拌溶解后，再用纯化水制定60ml溶液，让葛根素的浓度到50mg/mld为止，并且在临用之前配置，不能配制过早。

（2）制备葛根素原厂对照液：选取葛根素粉溶解，-PVP-K12作为助溶剂，依据原厂的配方进行溶液制备，让葛根素的浓度最终达到50mg/ml，再用2ml的小瓶将其分别装在7ml的西林瓶中，便于应用时更加方便。

（3）pH值改变方法：用阶段升高pH值方法，对葛根素溶液的pH值进行改变。选取事先调配好的葛根素-PVP-K12溶液，將其分成均等的7份，让每份都为8.5ml。用NaOH溶液对这7份溶液pH值进行调节，梯度分别为5.0，6.01，6.71，7.1，7.28，7.5，8.0，再用2ml的小瓶将这些溶液装置西林瓶中，留于备用，每个pH值梯度的溶液都装4瓶，然后随机将溶液进行分组，4个pH值梯度组，7个不同的pH梯度每组各一瓶。

（4）试验一：将1号pH梯度组的葛根素-PVP-K12溶液取出来，然后取2瓶事先制备好的葛根素原厂对照液，对他们的溶解性以及澄清度进行观察，然后将其放入4℃额冰箱中过夜，对有无析出以及析出的程度进行观察，然后再将其他的溶液放置-20℃的冰箱留存10分钟，取出来够对由无析出以及析出程度进行观察。

（5）试验二：将2号pH梯度组的葛根素-PVP-K12溶液取出来，然后取2瓶事先制备好的葛根素原厂对照液取出来，将它们放置于-20℃的冰箱中冷冻过夜，第二天取出来后放置室温下进行融化，对其有无析出以及析出程度进行观察。

（6）实验三：将3号、4号pH梯度组的葛根素-PVP-K12溶液取出，和4瓶事先制备好的葛根素原厂对照液进行对照，把药品放在预冷状态下的冷冻干燥机中进行速冻，然后将预冻温度调至-45℃，并保温1小时，再将其抽至真空状态。在真空状态为10pa以下的时候，再加温升华，升华时样品的温度要控制在-28℃以下。在完成主干燥之后要快速升温，让样品的终点温度保持在28℃，然后进行保温1小时。在出箱之后用2ml的注射用水对其进行复溶，一般在常温下，另一半在4℃的冰箱中，放置30分钟后对析出程度进行观察。

2.2 羟丙基-β-环糊精包合法

（1）分别称取羟丙基-β-环糊精0.9g，1.2g，1.5g，1.8g和2.1g，然后放置三角瓶中，再加入注射用水，对其振摇，让其成为浓度不同的溶液。配置好HP-β-CD溶液中，每份加入葛根素300mg缓慢加入，边加边搅拌。使葛根素与HP-β-CD包合，再用纯水定容使葛根素在溶液中终浓度为50mg/mL。待葛根素完全溶解后用超声处理，每工作20s，间歇5s，全程20min。用0.22μm滤膜过滤后分装十7mL西林瓶中，每瓶2mL，每个包合比例各2瓶。然后冷冻干燥，冻干后观察成品外观。

（2）取2.1.2项下配制的葛根素原）对照溶液，用0.22μm滤膜过滤后分装十7mL西林瓶中，每瓶2mL，分装后同样冷冻干燥，作为对照观察冻干品外观。

（3）每支西林瓶加入2mL注射用水复溶后，取半数配置的溶液，连同2瓶配置的对照溶液置十常温下，取另一半配置的溶液，连同2瓶配置的对照溶液置-4℃冰箱，分别静置30min，观察有无析出及析出程度。

3 结果

3.1 不同pH值状态下的溶解性、稳定性及析出情况见表1。

3.2 不同HP-β-CD包合比例的药品的溶解性、稳定性及析出情况见表2。

4 结论

葛根素是从豆利一植物野葛根中提取的一种单一成分的黄酮苷，具有扩张冠状动脉、减慢心率、减少心肌耗氧及降低血液黏稠度等作用，临床疗效确切，无毒副作用川，临床上可用十治疗心脑血管疾病及视网膜血管病、眼底病及突发性耳聋等。但其冻干粉针剂的制剂工艺上还存在溶解稳定性差、易析出等问题，严重制约了该药品的研发和应用。目前葛根素冻干粉针剂的制剂工艺多以-PVP-K12为助溶剂，属十聚乙烯基毗咯烷酮系列，是一种水溶性高分子化合物，具有胶体保护、增溶等性质，溶解葛根素后往往在1h内就出现雾状乳光，实际为不沉淀的漂浮物。用高压乳化机处理葛根素3次，溶解后常温下外观可维持24h澄清透明，但在0℃冰箱保存过夜后取出，可见到有不溶漂浮物析出，且冻干后固体块状出现裂痕，用力振荡后易碎裂。用2mL注射用水溶解含100mg葛根素主料的冻干粉，复溶性良好，但在10-30min后出现胶化现象。

结束语

通过对葛根素冻干粉针剂制剂工艺的研究，得出在葛根素溶液pH值升高到7.3以上的时候，货值羟丙基-β-环糊精同葛根素的包合比例高于5的时候，都能够让溶液特别澄清，而且没有胶东状物形成。在对其冷冻干燥后，葛根素冻干粉针剂外观比较完整，在常温条件下保存过夜也不会有胶化或者析出现象出现，复溶的溶解稳定性以及溶解性都比较好。所以，本文试验的这两种方法都能够有效改进葛根素冻干粉针剂的生产工艺，值得在临床中推广应用。

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