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头孢唑啉钠合成工艺改进

2017-06-16江治武

科学与财富 2017年17期
关键词:合成工业化

江治武

(黑龙江豪运药业有限公司)

摘 要:目的:对头孢唑啉钠的合成工艺进行改进,在提高生产收率、简化操作的同时,确保产品的质量,以让其更具有产业化的优势。方法:以TDA为起始原料,通过提纯手段,让其成为溶剂化物,并且成为合成头孢唑林的原料,之后经过水解析晶,以取得成品。结果:重量收率显著提高,达到92.5%,并且质量符合《中国药典》中的相关标准。结论:这种工艺操作简便,控制容易,成本较低,工业化生产已经可行。

关键词:头孢唑啉钠;合成;工业化

头孢唑啉钠是半合成头孢类抗生素的一种,于上个世纪七十年代被医学相对发达的美国、日本、意大利等国相继生产。头孢唑啉钠虽然是第一代头孢菌素,其价具备价格低廉、性能应用好的优势,所以在临床上的应用仍然是十分广泛的。头孢唑啉钠的另一个名称是先锋V,这个称呼更被人们所熟知,对溶血性链球菌和金葡菌有很好的治疗作用,还有革兰氏阳性菌也是如此。此外,在治疗肺炎球菌方面,它优于除了青霉素外的所有抗生素,在治疗革兰氏阳性菌方面效果拔群,针对克雷白肺炎杆菌也有较好的治疗功效。

头孢唑啉钠是第一代头孢菌素,所以在临床用药上具备耐酶、高效率、低毒性、和药代动力学情况十分理想这些优点,一般被用于治疗心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肺部和肌肉这些器官敏感菌感染的情况,在严重感染的时候效果显著。在临床治疗中,头孢唑啉钠对呼吸系统和泌尿系统的感染效果非常好,在外科手术后防感染的应用中,也广泛运用到了头孢唑啉钠。所以从这些用于上看来,对头孢唑啉钠进行合成工艺的改进是有很重大的意义的,本文在基于传统工艺进行改进,希望可以对相关合成工艺的完善起到一定的促成作用,为头孢唑啉钠能够实现合成工艺的发展做出贡献。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

TDA,含量93. 0%(日本进口),其它试剂为工业品。LC-20AT岛津高效液相色谱仪。

1.2 实验过程

1.2.1 TDA溶剂化物的制备于100ml二甲基甲酰胺中加入20gTDA,搅拌10min,慢慢滴加入11.5ml盐酸,30min加完,调温至25~30℃反应60min。过滤,滤饼用40ml丙酮均分2次打浆洗涤,30~35℃真空干燥3~4h,得TDA溶剂化物23.2g,水分≤1.0%。

1.2.2 混合酸酐的制备于180ml二氯甲烷中加入12.5g四氮唑乙酸,降温至-15~-20℃,加入8.2ml三乙胺,搅拌反应30min。降温至-25℃,快速加入特戊酰氯,升温至-5~0℃反应60min。

1.2.3 头孢唑啉钠的合成将1.2.2的混合酸酐料液降温至-10℃,加入1.2.1制备的TDA溶剂化物23.2g,滴加三乙胺15.4ml,30min加完,升温至0~5℃反应2h(HPLC监控)。加纯化水60ml,搅拌20min,分层,有机相用20ml水洗涤,分层。合并水相,加100ml二氯甲烷洗涤,分层(二氯甲烷可回收套用),水相加入0.5g活性炭及3g三氧化二铝,搅拌脱色20min,过滤,调温至5~10℃滴加盐酸至pH2.0~2.5。加入碳酸氢钠3.5g,调温至25~30℃搅拌1h,微孔薄膜过滤,滤液降温至5~10℃,加入60ml丙酮,溶液变混浊,搅拌养晶60min,继续加丙酮300ml,降温至0~5℃搅拌养晶1h。过滤,滤饼用50ml丙酮打浆洗涤,抽干,40℃真空干燥,水分≤2.5%,得头孢唑啉钠19.8g,质量符合2005年版中国药典标准。

2 结果

2.1 TDA溶剂化物的提纯改进

最初使用的TDA未经处理直接加入溶劑参与反应,水解时常出现乳化现象,分层困难,且易造成头孢唑啉钠澄明度不合格,经改进利用溶剂化作用对TDA进行了精制提纯,后续反应稳定,产品质量得到了很大提高。

2.2 混合酸酐制备过程的工艺调整

制备混合酸酐时,原本将四氮唑乙酸、特戊酰氯溶成溶液状态,再合并反应,这样占用反应罐多,操作繁琐且不易控制,后调整反应、加料温度,可将投料二氯甲烷总量减少40%,降低了原料成本,简化了操作,过程条件更易控制。

2.3 缩合反应及其后处理的改进

在缩合反应过程中,利用HPLC监控,确保反应的完全性,减少副产物的产生,在水解处理中加强洗涤脱色除杂,则无需转成酸再处理而直接成钠盐析晶,减少了设备投资。

3 讨论

通过一系列的实验,对头孢唑啉钠的合成工艺进行改良,笔者认为,如果想要把头孢唑啉钠的全部价值都充分发挥出来,那就要仍然要持续合成改良工艺。我们在后续的实验中,向肌肉注射0.5克的头孢唑林钠,其药物在血液的浓度已经有了明显变化,尤其是在用药1小时以后,这个变化达到了最大值,浓度达到了38毫克每升,随后我们对血液里的药物浓度进行继续观察,6小时后浓度依然可以保持在7毫克每升左右。随后静置20分钟,再向静脉注射头孢唑啉钠,剂量依然为0,5克,然后通过观察得知,在血液中,药的浓度达到了118毫克每升,并且由于静脉的特殊性,这一浓度在短期内不会发生过大幅度的变动,可以维持到用药8小时以后。头孢唑啉钠存在着不容易穿过血脑脊液的屏障,因此我们也就没有办法在血脑脊液中对该药物的实际浓度进行测量。但是在一些体液中,例如胸水、包心液和腹水中,头孢唑啉钠都保持着较高的浓度,经过化验得知,浓度变化和血液中的药物浓度变化是一致的。但是在单只浓度这一项,和同一时间的血药浓度相比,前者的变化程度更高。我们又对胎儿和母体进行血药浓度对比,血液浓度大约在七成以上、九成以下,但是在乳汁中药物含量比较低。在正常理想的情况下,头孢唑啉钠和蛋白的结合率大约处在74%-86%,正常人想要对其消除大约需要90-120分钟,老年人所需时间略长,在120分钟以上,肾衰竭患者则会进一步延长时间,可以达到600分钟。而新生儿无法在体内进行代谢头孢唑啉钠,所以一些在肾小球内进行过滤,另一些则会随着尿液排泄出去。在后来的实验中,我们在血液透析者身上发现,血药浓度在进行透析进行6个小时内呈现了下降,所以为了对血药浓度和药效时间进行保证,本药品对腹膜透析者并不适用。

头孢唑林钠对中耳炎、肺炎以及支气管炎的治疗上都起到了非常显著的效果,并且可以通过头孢唑啉钠对上述疾病进行有效预防。但是头孢唑啉钠并不适用于所有疾病,我们在实验中已经得知,中枢神经系统的感染上,头孢唑啉钠收效甚微,也不适合用来治疗梅毒和淋病。

本次对工艺及进行改进的实验通过使用TDA溶剂化物进行提纯,并且实际控制了混合酸酐制备的环节,融合反应的进行也就得到了确保。在结果方面,成品收率比过去提高了百分之五,色泽上趋于黄色,最终含量达到了92.5%,这已经符合了05年所出版的《中国药典》的标准。在实验进行中,溶剂用量比过去减小了,所以投资也就降低了,同时操作简便,这些都带来了生产成本的降低,所以这些都增加了工业化生产的可行性。

参考文献

[1]南京药学院抗菌素研究室,等.唑啉头孢菌素的研制[J].南京药学院学报,1979,(1):1.

[2]王汝龙,原正平.化工产品手册(第3版)[M].北京:化学工业出版社,1999.

[3]国家药典委员会.中国药典(2005年版)二部[S].北京:化学工业出版社,2005:1.

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