李 珍,梅文龙,柴艳婷,毛海宇,罗 珉

(湖北省十堰市妇幼保健院儿童保健中心 442000)

IL-6基因rs1800796多态性与小儿热性惊厥易感性的Meta分析

李 珍,梅文龙,柴艳婷,毛海宇,罗 珉△

(湖北省十堰市妇幼保健院儿童保健中心 442000)

目的 系统评价白细胞介素-6(IL-6)基因-572C/G(rs1800796)多态性与小儿热性惊厥易感性的关系。方法 计算机检索PubMed，Web of Science，Embase，Cochrane Library，中国知网(CNKI)，万方，维普(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM)，收集发表的IL-6基因rs1800796多态性与小儿热性惊厥易感性的相关文献，以OR及其95%CI为合并效应量，采用RevMan 5.2软件进行统计学分析，以STATA12.0软件进行发表偏倚分析。结果 根据纳入及排除标准，本研究共纳入7项独立的病例-对照研究，累计病例516例，对照528例。结果显示IL-6基因-572C/G(rs1800796)多态性与小儿热性惊厥易感性之间具有显著关联(GG+CGvs.CC：OR=2.22，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，P<0.01)。根据可能的重要的混杂因素进行亚组分析，结果显示，在中国人群中，该基因多态性与小儿热性惊厥发病风险具有显著关联(GG+CGvs.CC：OR=3.32，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，P=0.02)。而在其他人群中除在隐形模型(GGvs.CG+CC：OR=2.40，P<0.01)外，其他遗传模型均未显示明显相关性。根据FS诊断标准进行亚组分析，结果发现，依据中国标准进行诊断时，该基因多态性与小儿热性惊厥发病具有显著相关性(GG+CGvs.CC：OR=4.57，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，P<0.01)。结论 IL-6基因-572C/G (rs1800796)多态性可能与小儿FS易感性有关，G等位基因可能是FS发病的危险因子。

白细胞介素-6；多态性；热性惊厥；易感性；Meta分析

热性惊厥(febrile seizures,FS)是最常见的一种小儿惊厥急症，好发于6月龄至5岁儿童，反复发作的可能性较高，甚至可转变为癫痫，或继发智力低下、行为异常等，严重危害儿童身心健康[1]。小儿FS的发病机制至今尚不十分清楚，可能与遗传，免疫，中枢神经系统发育，脑内某些生化物质改变等因素有关[2]。白细胞介素-6(IL-6)是一种多功能的细胞因子，广泛参与机体免疫应答和炎症反应等[3]。既往研究发现FS患儿血清中多种炎性细胞因子表达增高，其中IL-6水平较为明显，提示其在小儿FS的发病中可能发挥重要作用[4-5]，而IL-6基因启动子区-572C/G(rs1800796)多态性对其表达水平具有重要影响[6]。既往研究报道该位点多态性可能与小儿FS的发病密切相关，然而国内外研究结果并不一致，可能与不同种族及样本量差异有关。为此，本研究拟采用Meta分析方法综合定量评价IL-6基因rs1800796多态性与小儿FS易感性的关系，以期为小儿FS易感人群的综合防治提供更加可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机系统检索PubMed，Web of Science，Embase，Cochrane Library，中国知网(CNKI)，万方，维普(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM)，收集发表的有关IL-6基因-572C/G(rs1800796)多态性与小儿FS易感性的关联研究。中文检索策略：(热性惊厥)AND (白细胞介素6 OR IL-6)AND (多态性)；英文检索策略：(febrile seizures OR FS)AND (interleukin-6 OR IL-6) AND(polymorphism OR variant OR genotype OR SNP)。文种限中、英文，同时追溯所获文献的参考文献以获取可能更多的合格研究。无发表年限限制。

1.2 纳入研究的选择标准 (1)涉及IL-6基因-572C/G(rs1800796)多态性与小儿FS发病相关性的病例-对照研究；(2)各研究设计及方法类似；(3)各研究数据完整并提供了病例组及对照组各基因型数量，或根据报告结果可推算出分析所需数据；(4)纳入病例有明确的诊断标准；(5)对于重复发表的文献，选择质量最高、样本量最大或信息最为完整者。排除病例报道、摘要、综述、Meta分析等类型文献及中、英文语种以外语种报道的文献。

1.3 文献质量评价及资料提取 各纳入研究严格参照英国牛津循证医学中心文献严格评价项目(Oxford CASP,2004)进行质量评价：(1)十堰设计的科学性；(2)研究对象的纳入标准、诊断标准及基本构成特征是否明确；(3)统计学方法是否适合；(4)干预因素、方法是否准确；(5)是否讨论了研究可能的偏倚。以上5项，每合格1项记1分，总分大于或等于3分者视为质量合格。资料提取内容包括第一作者、发表时间、国家、种族、病例年龄、诊断标准、病例及对照组各基因型数量等。所有文献质量评价及资料提取均由两名评价员依据统一标准独立进行，然后交叉核对，意见不一致者可讨论解决。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.2软件进行合并分析，合并效应量选用OR及其95%CI。首先对纳入各研究进行异质性检验，若有明显统计学异质性(Ph<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型进行合并分析，否则采用固定效应模型合并分析[7]，然后应用STATA12.0软件执行Begg′s及Egger′s检验[8-9]，进行发表偏倚分析，采用逐一剔除的方法进行敏感性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据检索策略初检出16篇文献，根据制定的文献纳入标准筛选后最终共纳入7篇文献[1,6,10-14]，见图1。均为病例-对照研究，其中中文报告文献4篇，英文3篇，累积病例516例，对照528例。其中5项研究对象为中国人群，1项研究对象为土耳其人群，1项研究对象为埃及人群。纳入7篇文献中，4项研究中FS诊断标准为中国《儿科学》第7版，其余均为《1989年国际癫痫诊断分类标准》，各纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果 纳入研究首先行异质性检验，总体人群中除隐形模型(GGvs.CG+CC)下各研究间无明显异质性，采用固定效应模型，其余遗传模型中各研究间均显示显著统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析。结果如表2及图2所示，IL-6基因-572C/G (rs1800796)多态性与小儿FS易感性之间具有显著关联(GG+CGvs.CC：OR=2.22，95%CI=1.00～4.97，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，95%CI=1.41～4.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，95%CI=1.17～11.64，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，95%CI=2.24～5.26，P<0.01)。根据可能的重要的混杂因素进行亚组分析，结果显示，在中国人群中，该基因多态性与小儿FS发病风险具有显著关联(GG+CGvs.CC：OR=3.32，95%CI=1.39～7.90，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，95%CI=1.50～6.98，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，95%CI=2.11～25.03，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，95%CI=1.81～14.78，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，95%CI=1.14～5.73，P<0.01)。而在其他人群中除在隐形模型(GGvs.CG+CC：OR=2.40，95%CI=1.32～4.34，P<0.01)外，其他遗传模型均未显示明显相关性。根据FS诊断标准进行亚组分析，结果发现，依据中国标准进行诊断时，该基因多态性与小儿FS发病具有显著相关性(GG+CGvs.CC：OR=4.57，95%CI=2.99～6.97，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，95%CI=3.08～6.16，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，95%CI=5.28～30.80，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，95%CI=3.61～20.46，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，95%CI=1.65～7.02，P<0.01)。

2.3 发表偏倚及敏感性分析 利用Begg′s漏斗图及Egger′s检验评价发表偏倚分析，如图3所示，以显性模型(GG+CGvs.CC)为例，纳入的7项研究完整出现在图上，且以合并效应量OR为中心，基本对称分布成倒置漏斗型，说明无明显发表偏倚，进一步行Egger′s检验，结果亦提示无明显发表偏倚(t=0.17,P=0.87)。采用逐一剔除法进行敏感性分析，结果显示各模型总体效应量无明显改变，提示本研究结果较为稳定可靠。

表1 纳入研究的基本特征及文献质量评价

HWE,Hardy-Weinberg equilibrium,哈迪温伯格平衡定律;PCR-RFLP,聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性。

图2 IL-6基因rs1800796多态性与热性惊厥易感性森林图

表2 IL-6基因rs1800796多态性与热性惊厥易感性Meta分析结果

续表2 IL-6基因rs1800796多态性与热性惊厥易感性Meta分析结果

Ph:异质性检验P值;R:random-effect model,随机效应模型;F:fixed-effect model,固定效应模型。

图3 IL-6基因rs1800796多态性与热性惊厥易感性漏斗图

3 讨 论

流行病学研究结果发现，具有FS家族史的小儿其FS发病率明显高于普通患儿，提示FS的发病可能与遗传因素具有密切联系[15]。因此，研究FS的遗传基础，可能对小儿FS的防治具有重要意义。炎症反应引起发热是FS共有的病理基础，多种炎性细胞因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子等在FS发热中发挥重要作用，介导FS的发生、发展过程[2]。既往多项研究均发现，FS患儿血清中IL-6水平明显升高，且与单纯发热患儿相比，FS患儿的血清IL-6水平更高，提示IL-6可能与FS的发病具有一定关联[16]。此外，近年来研究发现，IL-6基因具有多个多态性位点，其启动子区-572位点C/G (rs1800796)多态性可能与小儿FS易感性有关，进一步研究结果发现携带等位基因G 组的患儿血浆IL-6 水平高于等位基因C组，提示该基因多态性可能通过影响机体IL-6表达参与FS的发病过程[17]。然而，目前国内外有关该位点多态性与小儿FS发病风险相关性研究结果并不一致，吴晖等[1]研究结果显示IL-6基因-572C/G (rs1800796)多态性可能是中国小儿FS发病的危险因素，而Chou等[11]针对中国台湾人的研究却未得到类似的结果，同样Nur等[12]在土耳其人群中的研究也未发现该基因多态性与FS的发病具有明显关联。这些研究结果的不一致性可能与研究对象的种族、采用的FS诊断标准的不同有关，为此，本研究采用Meta分析的方法重新进行系统评价，以期提供更加可靠的证据。

本研究共纳入7项独立的病例-对照研究，累计病例516例，对照528例，结果显示，IL-6基因-572C/G (rs1800796)多态性与小儿FS的发病风险显著相关，G等位基因可能是FS发病的遗传危险因素。考虑到研究人群的种族及所采用的FS诊断标准可能对该关联性具有一定影响，作者据此进行了亚组分析。结果显示，在中国人群中及FS诊断采用中国标准时，该基因多态性与FS发病风险的相关性更为明显，且根据诊断标准进行亚组分析时，各研究间异质性明显降低，说明不同诊断标准可能对该基因多态性与FS发病风险的关联性判断具有重要影响。此外以中国人群为研究对象的各项研究大都采用中国标准，且纳入的非中国人群的研究较少，因此尚不能完全明确种族差异对IL-6基因-572C/G(rs1800796)多态性与小儿FS易感性相关性的影响，未来尚需更多非中国人群研究进一步证实。

尽管本研究制订了较为科学、完善的检索策略，但仍然具有一定局限性：(1)纳入研究均为正式发表的文献，尽管未提示明显的发表偏倚，尚不能排除潜在发表偏倚可能。(2)本研究纳入文献较少，且主要以中国人群为主，有关白种人及黑种人研究较少，限制了结论的代表性。(3)未考虑其他重要混杂因素如年龄、性别、基因-基因及基因-环境间相互作用的影响。(4)各研究采用的FS诊断标准不完全一致，可能对研究结果具有重要影响。

综上所述，本研究结果提示IL-6基因-572C/G(rs1800796)多态性可能与小儿FS易感性有关，尤其在中国人群中可能更为明显，G等位基因可能是FS发病的危险因子。然而，考虑到研究的局限性，未来期待开展更多大样本、多中心、多种族、一致性较好的病例-对照研究，以期更加客观地评价IL-6基因-572C/G(rs1800796)多态性与小儿FS易感性的关系，为小儿FS的防治提供更加可靠的证据。

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IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures susceptibility:a Meta analysis

LiZhen,MeiWenlong,ChaiYanting,MaoHaiyu,LuoMin△

(ChildHealthCareCenter,ShiyanMunicipalMaternalandChildHealthCareHospital,Shiyan,Hubei442000,China)

Objective To systematically evaluate the association between IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures (FS) susceptibility.Methods The related literatures on IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures (FS) susceptibility were retrieved from PubMed,Web of Science Embase,Cochrane Library,CNKI,WanFang,VIP and CBM Databases by computer.ORand its 95%CIwere taken as the pooled effects.The RevMan 5.2 software was adopted to conduct the statistical analysis.The publication bias analysis was performed by using the STATA12.0 software.Results Seven independent case-control studies were included according to the inclusion and exclusion standard,involving 516 accumulated cases and 528 controls.The results showed that IL-6 gene rs1800796 polymorphism had a significant association with FS susceptibility in Chinese population(GG+CGvs.CC：OR=2.22，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，P<0.01).The subgroup analysis was conducted according to possible important confounding factors,and the results showed that this gene polymorphism had a significant association with FS susceptibility in Chinese population(GG+CGvs.CC：OR=3.32，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，P=0.02).But in other populations,except recessive model(GGvs.CG+CC：OR=2.40，P<0.01),all other genetic models did not display obvious correlation.The subgroup analysis was conducted by FS diagnostic standard,and the results showed that this gene polymorphism had a significant correlation with infantile FS onset in diagnosing FS by the Chinese standard(GG+CGvs.CC：OR=4.57，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，P<0.01).Conclusion IL-6 gene rs1800796 polymorphism may be associated with infantile FS susceptibility and allele G may be a risk factor for FS onset.

interleukin-6;polymorphism;febrile seizures;susceptibility;Meta-analysis

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

证医学·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.025

李珍(1980-)，主治医师，本科，主要从事儿童保健方面研究。△

，E-mail:64666268@qq.com。

R720.5

A

1671-8348(2017)15-2089-05

2016-11-28

2017-01-16)