戴志初，张立军

（香港大学深圳医院急诊科，广东 深圳 518000）

·临床研究·

利奥西呱治疗肺动脉高压疗效及安全性M eta分析

戴志初，张立军

（香港大学深圳医院急诊科，广东 深圳 518000）

目的 评价利奥西呱治疗肺动脉高压的临床疗效及安全性。方法 检索中国知网、PubMed及Embase等中英文数据库收录的、从其建库至2016年11月有关利奥西呱治疗肺动脉高压的随机对照试验，应用RevMan 5.0软件对数据进行Meta分析。结果 共纳入5项研究，962例患者。Meta分析结果显示，试验组与对照组在降低平均肺动脉压（WMD＝－3.88 mmHg，95%CI为 －5.14～－2，62，P＜0.000 01），增加6min步行距离（WMD＝25.84 m，95%CI为10.30～41.39，P＝0.001），改善Borg呼吸困难指数（WMD＝－0.57，95%CI为－0.83～－0.329，P＜0.000 01），降低血清氨基末端B型脑利钠肽前体（NT－ProBNP）水平（WMD＝－494.1 ng／L，95%CI为－666.96～－321.24，P＜0.000 01），延缓临床病情进展差异（OR＝0.61，95%CI为0.40～0.95，P＝0.03）方面均有统计学差异；在出现严重不良事件方面无统计学差异（OR＝0.80，95%CI为0.49～1.29，P＝0.36）。结论 利奥西呱治疗肺动脉高压安全性良好，能有效降低平均肺动脉压，增加6 min步行距离，降低Borg呼吸困难指数及血清NT－ProBNP水平，延缓临床病情进展。

利奥西呱；肺动脉高压；疗效；安全性；Meta分析

肺动脉高压（PAH）是一组以肺血管阻力进行性增高为特征的病理生理综合征，其定义为静息状态下右心导管测得平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg[1]。本病目前尚无很好的治疗手段，预后差。尽管许多患者应用内皮素受体拮抗剂、前列环素、一氧化氮（NO）吸入剂等药物治疗，但通常仍过早死于右心功能衰竭[2－4]。Sung等[5]最近报道，结缔组织病相关性肺动脉高压3年生存率仅52%。利奥西呱2013年被美国食品药物管理局（FDA）批准上市，为治疗肺动脉高压的首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，很多报道[6－7]对其疗效充满期待。本研究中汇总了已发表的有关利奥西呱治疗肺动脉高压的临床随机对照试验（RCT）并进行Meta分析，评估其疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1）原始资料为已公开发表的RCT研究，文种限中英文。2）研究对象为诊断明确的PAH患者，包括原发性PAH、肺部疾病所致的PAH、慢性血栓栓塞性PAH、机制不明的PAH，以及左心疾病相关性PAH。3）干预措施为利奥西呱与安慰剂对照试验。4）评价了利奥西呱的疗效和安全性，至少包括1个下列结局评价指标：①mPAP；②6min步行距离（6MWD）；③Borg呼吸困难评分；④血清氨基末端B型脑利钠肽前体（NT－proBNP）；⑤临床恶化；⑥严重不良反应。

1.1.2 临床恶化定义[8]

包括：1）死亡；2）需要心肺移植；3）需要解除盲法急救；4）需住院；5）需要开始应用其他抗肺动脉高压药物治疗；6）治疗14 d内出现6MWD持续性下降，下降大于基线的15%或大于上一试验的30%；7）世界卫生组织（WHO）心功能分级持续恶化并降低2～3级，但需排除感染、肌肉骨骼疾病、手术或医疗干预、不依从服药等因素影响。至少出现1项即为临床恶化或进展。

排除标准：原始资料为非RCT研究；未设对照组文献；对照组无或非安慰剂对照的文献；试验数据相同的重复发表文献；数据不全文献。

1.2 文献检索

检索数据库包括中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、Embase、ScienceDirect、Cochrane图书馆、美国临床试验数据库。英文检索词为“pulmonary arterial hypertension”or“pulmonary hypertension”and“riociguat or Adempas”，并以“Clinical Trial”和检索时限“从数据库建库至2016年11月”加以限制。中文检索词为“利奥西呱”“肺动脉高压”，并排除综述、信件、评论及社评类型文章。如文献资料数据不全，尽可能与原作者联系获取相关数据。

1.3 纳入文献的筛选及评价

对检索的文献按照纳入和排除标准进行筛选，对纳入的文献按照Jadad量表计分法[9]分别独立进行评价，评分包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出等情况。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.4 统计学处理

使用RevMan5.0软件完成数据的统计和分析。计量资料统计量采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%置信区间（confidence interval，CI)分析；计数资料采用优势比（odd ratio，OR）及其95%CI分析。对纳入资料进行异质性检验（采用 Q检验），各研究间无异质性时（P≥0.1，且 I2≤50%），采用固定效应模型分析，若有异质性（P＜0.1，且 I2＞50%）则采用随机效应模型分析。Meta分析的检验水准为 α＝0.05。

2 结果

2.1 纳入文献信息的基本特征

根据文献入选及排除标准，合符要求并纳入的文献共5篇[8，10－13]，均为英文文献。共涉及962例研究对象，使用利奥西呱治疗的660例为试验组，使用安慰剂治疗的302例为对照组。纳入文献信息的基本特征见表1。

表1 纳入Meta分析各研究的基本特征

2.2 疗效评价

2.2.1 平均肺动脉压

纳入的文献中，4个文献[8，10－12]报道了平均肺动脉压的变化，共纳入715例患者，其中试验组455例，对照组260例。各研究间存在统计学异质性（P＝0.20，I2＝35%），采用固定效应模型进行 Meta分析。结果显示，在改善肺动脉压方面，利奥西呱组与安慰剂组有显著的统计学差异（WMD＝－3.88 mmHg，95%CI为－5.14～－2，62，P＜0.000 01）。详见表2与图1。

2.2.2 6MWD

纳入的文献中，3个文献[8，10－11]报道6MWD的变化，共纳入864例患者，其中试验组594例，对照组270例。各研究间存在统计学异质性（P＝0.07，I2＝50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在改善6MWD方面，利奥西呱组与安慰剂组存在显著统计学差异（WMD＝25.84m，95%CI为10.30～41.39，P＝0.001）。详见表2与图2。

2.2.3 Borg呼吸困难指数

纳入的文献中，3个文献[8，10－11]报道了Borg呼吸困难指数的变化，共纳入857例患者，其中试验组588例，对照组269例。各研究间无统计学异质性（P＝0.38，I2＝5%），采用固定效应模型进行 Meta分析。结果显示，在改善Borg呼吸困难指数方面，利奥西呱组与安慰剂组有显著统计学差异（WMD＝－0.57，95%CI为－0.83～－0.329，P＜0.000 01）。详见表2。

表2 利奥西呱治疗肺动脉高压随机对照试验的Meta分析结果

注：Ghofrani HA（PATENT）2013全文及美国临床试验数据库中只有口服剂量最大到2.5mg组的肺动脉压变化的数据。Bonderman D 2013试验取效应最好组即口服剂量最大达2.0mg组的数据进行分析。图1 利奥西呱与安慰剂降低mPAH的森林图

2.2.4 NT－ProBNP

纳入的文献中，3个文献[8，10－11]报道了NT－ProBNP水平的变化，共纳入764例患者，其中试验组531例，对照组233例。各研究间不存在统计学异质性（P＝0.76，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在降低NT－ProBNP方面，利奥西呱组与安慰剂组存在显著统计学差异（WMD＝－494.1 ng／L，95%CI为－666.96～－321.24，P＜0.000 01）。详见表2。

2.2.5 临床病情进展

纳入文献中，4个文献[8，10－12]报道了临床病情进展情况，共纳入944例患者，其中试验组648例，对照组296例。各研究间无统计学异质性（P＝0.58，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在延缓临床病情进展方面，利奥西呱组与安慰剂组有统计学差异（OR＝0.61，95%CI为0.40～0.95，P＝0.03）。详见表2。2.3 安全性评价

纳入文献中，5个文献[8，10－13]评价了安全性，共纳入962例患者，其中试验组660例，对照组302例。各研究间有统计学异质性（P＝0.14，I2＝42%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，严重不良事件方面，利奥西呱组与安慰剂组无显著统计学差异（OR＝0.80，95%CI为0.49～1.29，P＝0.36）。详见表2及图3。2.4 发表偏倚

由图4可见，漏斗图左右不对称，提示存在发表偏倚。

3 讨论

利奥西呱是首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，通过激动NO／sGC／cGMP信号通路途径的sGC位点，增加肺动脉平滑肌内的cGMP浓度，从而达到舒张血管平滑肌、降低肺动脉压的目的。利奥西呱有双重作用模式[14]，即直接刺激sGC；通过稳定内源性 NO与sGC辅基血红素基团的结合，增强NO对sGC激动效果。与5型磷酸二酯酶（PDE－5）抑制剂相比，利奥西呱对内源性NO依赖度更低[15]，理论上降肺动脉压的能力更强。在早期的动物试验显示，利奥西呱能部分逆转及重构肺动脉高压所影响的血管和心肌[16]。

本研究中对纳入的5个临床随机对照试验进行Meta分析，结果表明，利奥西呱能有效地降低平均肺动脉压，增加6min步行距离，降低Borg呼吸困难指数，降低血清NT－ProBNP水平延缓临床病情进展。而严重不良反应发生率与安慰剂无差异。利奥西呱开辟了治疗肺动脉高压新的靶点，为肺动脉高压患者提供一个新的治疗手段。

注：同一试验组内对照组为相同对照组。图2 利奥西呱与安慰剂改善6min步行距离的森林图

图3 利奥西呱与安慰剂引发严重不良事件的森林图

本研究不足之处：目前能检索到的研究文献偏少，存在发表偏倚；各项入选研究中患者服用利奥西呱的剂量不一致，观察／随访时间长短不一致；部分研究为小样本或观察／随访时间短，及各研究观察终点指标不完全一致；各研究肺动脉高压的类型不完全一致；部分研究由药品公司单独发起，存在着研究机构利益冲突偏倚可能。这些因素可能使随机对照试验的真实效应被低估或放大。

图4 利奥西呱治疗PAH各试验的漏斗图

综上所述，利奥西呱耐受性良好，能有效地降低平均肺动脉压，增加6 min步行距离，降低Borg呼吸困难指数，降低血清NT－ProBNP水平延缓临床病情进展，为肺动脉高压患者提供了新的治疗方案的选择。但由于本次纳入研究的文献偏少，部分研究可能存在研究机构利益冲突及发表偏倚的影响，均在不同程度上会影响Meta分析结果的可靠性。利奥西呱的有效性及安全性需在今后的研究中进一步验证。

[1]GalièN，Hoeper MM，Humbert M，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension：the Task Force for the Diagnosis and Treatmentof Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Respiratory Society（ERS），endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation（ISHLT）[J].Eur Heart J，2009，30（20）：2493－2537.

[2]GalièN，Manes A，Negro L，et al.A meta－analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterialhypertension[J].Eur Heart J，2009，30（4）：394－403.

[3]Tapson VF，Jing ZC，Xu KF，et al.Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients receiving background endothelin receptor antagonist and phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy（the FREEDOM－C2 study）：a randomized controlled trial[J].Chest，2013，144（3）：952－958.

[4]Jing ZC，Parikh K，Pulido T，et al.Efficacy and safety of oral treprostinilmonotherapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension：a randomized，controlled trial[J].Circulation，2013，127（5）：624－633.

[5]Sung YK，Chung L.Connective tissue disease－associated pulmonary arterial hypertension[J].Rheum Dis Clin North Am，2015，41（2）：295－313.

[6]Belik J.Riociguat，an oral soluble guanylate cyclase stimulator for the treatment of pulmonary hypertension[J].Curr Opin Investig Drugs，2009，10（9）：971－979.

[7]Schermuly RT，Janssen W，Weissmann N，et al.Riociguat for the treatment of pulmonary hypertension[J].Expert Opin Investig Drugs，2011，20（4）：567－576.

[8]Ghofrani HA，DArmini AM，Grimminger F，et al.Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].N Engl JMed，2013，369（4）：319－329.

[9]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？[J].ControlClin Trials，1996，17（1）：1－12.

[10]Rosenkranz S，Ghofrani HA，BeghettiM，et al.Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease[J].Heart，2015，101（22）：1792－1799.

[11]Bonderman D，Ghio S，Felix SB，et al.Riociguat for patientswith pulmonary hypertension caused by systolic left ventricular dysfunction：a phase IIb double－blind，randomized，placebo－controlled，dose－ranging hemodynamic study[J].Circulation，2013，128（5）：502－511.

[12]Bonderman D，Pretsch I，Steringer－Mascherbauer R，et al.A-cute hemodynamic effects of riociguat in patientswith pulmonary hypertensionassociated with diastolic heart failure（DILATE－1）：a randomized，double－blind，placebo－controlled，singledose study[J].Chest，2014，146（5）：1274－1285.

[13]GalièN，Müller K，Scalise AV，et al.PATENT PLUS：a blinded，randomised and extension study of riociguat plus sildenafil in pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir J，2015，45（5）：1314－1322.

[14]Kim NH.Riociguat：anupcoming therapy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension？[J].Eur Respir Rev，2010，19（115）：68－71.

[15]Evgenov OV，Pacher P，Schmidt PM，et al.NO－independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase：discovery and therapeutic potential[J].NatRev Drug Discov，2006，5（9）：755－768.

[16]Schermuly R，Stasch JP，Pullamsetti SS，et al.Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterialhypertension[J].Eur Respir J，2008，32（4）：881－891.

Efficacy and Safety M eta－Analysis of Riociguat for Treating Pulm onary A rterial Hypertension

Dai Zhichu，Zhang Lijun
（Department of Emergency，The University of Hong Kong－Shenzhen Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518000）

Objective To assess the efficacy and safety of Riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension（PHA）.M ethods Oneline electronic database including CNKI，PubMed，Embase，the cochrane controlled trials were searched from inception to November 2016 to collect randomized controlled trials（RCTs）on PHA with riociguat treatment.Meta－analysis of RCTs was performed to determine treatment efficacy and safety outcomes.Results Totally 5 studies including 962 patients with PHA were enrolled in this research.The Meta－analysis revealed that there were significant differences in reducing mean pulmonary artery pressure（WMD＝－3.88 mmHg，95%CI＝－5.14－－2，62，P ＜0.000 01），enhancing the 6 minutes walking distance（WMD＝25.84 m，95%CI＝10.30－41.39，P＝0.001），lowering Borg dyspnea index score（WMD＝－0.57，95%CI＝－0.83－－0.329，P＜0.000 01），reduceing serum level of NT－ProBNP（WMD＝－494.1 ng／L，－666.96－－321.24，P＜0.000 01），hold ing back clinical worsening（OR＝0.61，95%CI＝0.40－0.95，P＝0.03）compared with the placebo group.The incidence of serioud adverse events did not differ between the riociguat and placebo group（OR＝0.80，95%CI 0.49－1.29，P＝0.36）.Conclusion Riociguat can reducing mean pulmonary artery pressure，enhancing the 6 minutes walking distance，lowering borg dyspnea index score，reduceing serum level of NT－ProBNP，holding back clinical worsening in the patients with pulmonary hypertension without serious side effects.

Riociguat；pulmonary arterial hypertension；efficacy；safety；Meta－analysis

R969.4；R969.3

A

1006－4931(2017)08－0055－05

2017－01－15)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.016

戴志初（1980－），男，硕士研究生，主要从事呼吸急症的诊治工作，（电子信箱）daizhichu＠126.com。