陈福生，谢启应

(1株洲恺德心血管病医院心内科，株洲412007;2中南大学湘雅医院心内科，长沙410008)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)简称心衰，尽管死亡率有所降低，但其预后较差，目前仍受广泛关注［1］。CHF是各种心脏疾病的终末阶段，也是心脏疾病患者死亡的主要原因之一。研究表明，心肌标志物在CHF预后评价和危险分层中起重要作用，有助于心脏疾病的诊断及预后判断［2］。心肌型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)是判断心肌损伤或心力衰竭预后的一个新标志物［3］。研究表明H-FABP水平升高在CHF发病中起至关重要的作用［4］。而脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要由左心室细胞分泌，是诊断CHF的“金标准”，也是出院后死亡或再入院的有效预测指标［5］。H-FABP和BNP水平增高可损伤内皮细胞，降解细胞外基质，诱发CHF。本研究探讨了氯沙坦使用前后老年CHF患者H-FABP和BNP的水平变化以及其对心室重构的作用。

1 对象与方法

1．1 研究对象

入选2016年1月至2016年10月株洲恺德心血管病医院心内科左室射血分数降低的心力衰竭(heart failure with left ventricular reduced ejection fraction，HFrEF)患者129例，其中男性66例，女性63例，年龄(71.69±8.62)岁。根据服用氯沙坦剂量的不同分为高剂量组和低剂量组。均符合欧洲心脏病学会 (Europe Society Cardiology，ESC)于2016年发布的急慢性心力衰竭诊断与治疗指南［6］。纳入标准:(1)年龄60～82岁;(2)临床表现为乏力、胸闷、气促、水肿;(3)超声心动图证实左心室结构特征性改变。排除标准:(1)CHF伴有心包炎、心肌炎或肺源性心脏病等其他心脏疾病;(2)6个月内有急性心肌梗死发病史;(3)心脏开放性手术史;(4)严重的心脏瓣膜疾病;(5)恶性肿瘤史;(6)先天性心脏疾病史。本次研究经我院伦理委员会审批并经严格答辩审核(株洲恺德心血管病医院人体试验批准文号:20160016)，所有受试患者入选前均已签署知情同意书或授权家属签署，获取知情同意书的过程均符合临床研究的质量管理规范要求。

1．2 服药方法

两组患者均常规抗CHF治疗，包括使用洋地黄类、抗凝药物、抗血小板药物、硝酸酯类、利尿剂和β受体拮抗剂等。高剂量组在常规治疗基础上给予氯沙坦(杭州默沙东制药有限公司)口服，开始应用50 mg/d，用药观察3 d后，若无低血压反应，增加为100 mg/d，连续用药6个月。低剂量组在常规治疗基础上给予氯沙坦25 mg/d，连续用药6个月。

1．3 H-FABP和BNP的检测

1．3．1 H-FABP的检测 分别于治疗前、治疗3个月、治疗6个月，测定心功能后，迅速从股静脉取血2 ml，注入含有2μl抑肽酶的试管中，充分混匀后全血离心(3000转/min，15 min)，离心后分离血浆置于－20℃低温冰箱中保存待测。按照美国ADL公司H-FABP试剂盒说明书操作，用酶联免疫吸附法测定H-FABP含量。正常值小于＜6．5 ng/ml。

1．3．2 BNP的检测 分别于治疗前、治疗3个月、治疗6个月，测定心功能后，迅速从股静脉取血2 ml，注入含有30μl 10%乙二胺四乙酸二钠(ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt，EDTA-Na2)和40μl抑肽酶的试管中，充分混匀后全血离心(3000转/min，15 min)，离心后分离血浆置于－20℃低温冰箱中保存待测。按照美国ADL公司BNP试剂盒说明书操作，用酶联免疫吸附法测定BNP含量。正常值小于＜100 pg/ml。

1．4 常规和心脏超声检查

所有患者入院后均由心内科医师详细询问病史及体格检查，入院常规检测血脂、空腹血糖、肝功、肾功、心肌酶、电解质、心电图、胸部X线片。并于治疗前、治疗3个月及治疗6个月，通过Vivid7型心脏彩色多普勒超声仪(GE公司，美国)，采用辛普森法(患者取左侧平卧位，取两腔心脏切面，分别于二尖瓣水平、乳头肌水平)测定左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)和左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，超声探头频率为 2．5 ～ 4．0 MHz。采用双平面Simpson法计算左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)和左室收缩末期 容积 (left ventricular end-systolic volume，LVESV)。

1．5 统计学处理

采用SPSS 17．0统计软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，两组比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析。计数资料用百分率表示，组间比较用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者基线资料比较

两组患者在年龄、性别、纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、CHF心脏病类别、异常空腹血糖(impaired fasting glucose，IFG)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、肌酸肌酶同工酶 －MB(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)等方面差异无统计学意义(P＞0．05;表1)。

2．2 两组患者治疗前后H-FABP、BNP水平比较

相比治疗前，两组患者治疗后3个月与6个月H-FABP和BNP水平均下降，差异具有统计学意义(P＜0．05)。相比低剂量组，高剂量组患者治疗3个月与6个月的H-FABP和BNP水平均下降明显，差异具有统计学意义(P＜0．05;表2)。

2．3 治疗前后左心室结构及心功能比较

相比治疗前，两组患者治疗后3个月与6个月LVEF升高，LVEDV和LVESV减少，差异具有统计学意义(P＜0．05);相比低剂量组，高剂量组患者治疗3个月与6个月的LVEDV和LVESV减少明显，LVEF升高明显，差异具有统计学意义(P＜0．05;表3)。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups

表2 两组患者治疗前后BNP和H-FABP比较Table 2 Comparison of BNP and H-FABP before and after treatment between two groups(±s)

表2 两组患者治疗前后BNP和H-FABP比较Table 2 Comparison of BNP and H-FABP before and after treatment between two groups(±s)

H-FABP:heart type fatty acid binding protein;BNP:brain natriuretic peptide．Compared with before treatment，*P ＜ 0．05;compared with low-dose group，#P ＜0．05

Low-dose group(n=64)High-dose group(n=65)Item Before treatment 3 months after treatment 6 months after 6 months after treatment Before treatment 3 months after treatment treatment H-FABP(ng/ml) 62．58 ±22．20 43．22 ±11．08* 23．86 ±9．06* 63．36 ±21．30 34．26 ±10．98*# 4．66 ±3．28*#BNP(pg/ml) 838．6 ±212．6 566．8 ±154．8* 288．6 ±96．8* 837．9 ±210．6 358．8 ±139．6*# 98．6 ±68．6*#

表3 两组患者治疗前后左心室结构和功能比较Table 3 Comparison of left ventricle structure and function before and after treatment between two groups(±s)

表3 两组患者治疗前后左心室结构和功能比较Table 3 Comparison of left ventricle structure and function before and after treatment between two groups(±s)

LVEF:left ventricular ejection fraction;LVEDV:left ventricular end-diastolic volume;LVESV:left ventricular end-systolic volume．Compared with before treatment，*P ＜0．05;compared with low-dose group，#P ＜0．05

Low-dose group(n=64)High-dose group(n=65)Item Before treatment 3 months after treatment 6 months after 6 months after treatment Before treatment 3 months after treatment treatment LVEF(%) 32．1 ±8．2 35．6 ±8．5* 39．6 ±8．3* 31．6 ±7．5 42．5 ±7．8*# 48．3 ±9．5*#LVEDV(ml) 168．0 ±34．3 150．6 ±32．5* 133．8 ±33．6* 171．2 ±33．2 131．7 ±33．6*# 89．6 ±34．8*#LVESV(ml) 114．1 ±38．6 97．1 ±29．5* 80．8 ±35．6* 117．1 ±39．3 75．7 ±29．6*# 46．3 ±34．5*#

2．4 两组患者不良反应比较

无患者因不良反应停药。高剂量组3例患者服药后感轻微头晕、恶心，心率、血压正常，继续应用1周后逐渐消失。低剂量组患者1例服药后轻微恶心，心率、血压正常，继续应用3 d后逐渐消失。两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义(P ＞0．05)。

3 讨论

老年CHF是一个复杂的病理生理过程，神经内分泌系统的激活与过代偿以及细胞因子网络的调节紊乱共同促进其进展。神经内分泌－细胞因子系统的激活起触发作用，心肌损伤的加重反过来可进一步激活神经内分泌－细胞因子系统，形成恶性循环。H-FABP是一种存在于心肌细胞胞质的低分子量蛋白，分子量约为15 ku，具有较高的组织特异性，心室细胞含量较多，心房细胞含量相对较少，肝脏、脂肪组织中则无 H-FABP。当心肌损伤或 CHF时H-FABP迅速释放到血液中而导致其水平升高，是判断心肌损伤或心力衰竭预后的一个新的血清标志物［3］。H-FABP与心功能级别呈正相关，反映不同心功能级别心肌损伤的程度，心功能级别越高，心肌损伤越明显，受损的心肌细胞释放的H-FABP就越多，其机制可能是CHF时心肌细胞缺血、缺氧，造成心肌损伤，从而导致 H-FABP释放增加。近年H-FABP已成为早期诊断CHF及评价心功能严重程度的指标，对CHF的诊断及疗效评估具有较高的特异性和敏感性［7］。Niizeki等［8］检测了 90 例老年CHF患者(年龄70～92岁)的血清H-FABP值，随访患者2年，多变量分析结果表明H-FABP是唯一可独立预测心脏事件的因素，Kaplan-Meier分析表明H-FABP可用于老年CHF患者的危险性分级。Jeong等［9］联合检测H-FABP和BNP用于对CHF患者进行危险分层，结果表明H-FABP与BNP有等同的作用。Niizeki等［10］观察了186例 CHF患者，发现其H-FABP和BNP水平明显增高，并且H-FABP浓度与心功能级别呈正相关，即心功能越差，H-FABP升高的比率越高，该研究还表明联合应用H-FABP与BNP评估CHF患者病情及预后更可靠。

研究表明，肾素－血管紧张素－醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在 CHF的发展中起着重要作用，RAAS激活致血管收缩，心肌细胞增生，水钠潴留和交感神经兴奋增加等，从而加重CHF而造成恶性循环［11］。其中，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是RAAS中主要的活性物质，也是引起CHF患者病情恶化的重要物质。近年来，其抑制神经内分泌系统的活性、阻断AngⅠ和AngⅡ，逐渐受到临床研究人员的重视，已用于CHF的治疗并取得了较显著的临床疗效［12］。

氯沙坦是新一代联苯四唑类血管紧张素Ⅱ受体1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)拮抗药，能选择性地与AT1R结合，阻断各种途径生成的AngⅡ作用于AT1R，抑制AngⅡ，起到收缩血管及促醛固酮分泌作用。通过对RAAS的抑制，可扩张血管，抑制交感神经兴奋;同时又抑制心脏组织中的RAAS，从而改善并延缓心室重构［13，14］。本研究分析了两种剂量氯沙坦对老年CHF患者LVEDV、LVESV及LVEF的影响，结果表明两组治疗3个月和6个月后，高剂量组相比低剂量组，LVEDV及LVESV明显减少，LVEF明显升高，差异具有统计学意义(P＜0．05)，说明氯沙坦有良好的抗心室重构作用。其机制可能与显著降低患者RAAS系统激活有关［14］。

综上所述，氯沙坦能明显降低BNP和H-FABP水平，有效阻断AngⅡ的作用，延缓心室重构，对改善老年CHF患者预后有良好的疗效。

［1］Shapiro M，Bires AM，Waterstram-Rich K，et al．Improving clinical outcomes for patients with classⅢ heart failure［J］．Crit Care Nurs Q，2017，40(2):111 － 123．DOI:10．1 097/CNQ．000000000000 0148．

［2］Imran TF，Shin HJ，Mathenge N，et al．Meta-analysis of the usefulness of plasma galectin-3 to predict the risk of mortality in patients with heart failure and in the general population［J］．Am J Cardiol，2017，119(1):57 － 64．DOI:10．1016/j．amjcard．2016．09．019．

［3］Hoffmann U，Espeter F，Wei C，et al．Ischemic biomarker hearttype fatty acid binding protein(H-FABP)in acute heart failure—diagnostic and prognostic insights compared to NT-proBNP and troponinⅠ［J］．BMC Cardiovasc Disord，2015，15:50．DOI:10．1186/s12872-015-0026-0．

［4］Hamza M，Demerdash S，Ibrahim M．Heart-type fatty acid-binding protein as a diagnostic biochemical marker for early detection of myocardial infarction［J］．Acta Cardiol，2016，71(5):537 －541．DOI:10．2143/AC．71．5．3167496．

［5］王萍，苏增锋，张颖．血清胱抑素C与N端脑钠肽前体在老年心力衰竭患者中的表达及意义［J］．中华老年多器官疾病杂志，2016，15(12):886 －890．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．12．213．Wang P，Su ZF，Zhang Y．Levels of serum cystatin Cand plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and their significance in elderly heart failure patients［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2016，15(12):886 － 890．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．12．213．

［6］Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al．2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure．The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology(ESC)，developed with the special contribution of the Heart Failure Association(HFA)of the ESC［J］．Eur J Heart Fail，2016，18(8):891 －975．DOI:10．1002/ejhf．592．

［7］Zoair A，Mawlana W，Abo-Elenin A，et al．Serum level of hearttype fatty acid binding protein(H-FABP)before and after treatment of congestive heart failure in children［J］．Pediatr Cardiol，2015，36(8):1722 －1727．DOI:10．1007/s00246-015-1223-4．

［8］Niizeki T，Takeishi Y，Arimoto T，et al．Serum heart-type fatty acid binding protein predicts cardiac events in elderly patients with chronic heart failure［J］．JCardiol，2005，46(1):9 －15．

［9］Jeonq JH，Seo YH，Ahn JY，et al．The prognostic value of serum levels of heart-type fatty acid binding protein and high sensitivity C-reactive protein in patients with increased levels of aminoterminal pro-B type natriuretic peptide［J］．Ann Lab Med，2016，36(5):420 －426．DOI:10．3343/alm．2016．36．5．420．

［10］Niizeki T，Takeislli Y，Arimoto T，et al．Combination of hearttype fatty acid binding protein and brain natriuretic petide can reliably risk stratify patients hospitalized for chronic heart failure［J］．Circ J，2005，69(8):922 －927．

［11］钱方毅．治疗心力衰竭新药:血管紧张素受体拮抗剂及脑啡肽酶双重抑制剂LCZ696［J］．中华老年多器官疾病杂志，2016，15(7):553 － 557．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．07．131．Qian FY．New drug for heart failure:ARB＆ NEP dual inhibitor LCZ696［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2016，15(7):553 －557．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．07．131．

［12］马骏，王延玲，王荣，等．血管紧张素受体拮抗剂治疗高血压［J］．中华老年多器官疾病杂志，2014，13(4):313－317．DOI:10．3724/SP．J．1264．2014．00073．Ma J，Wang YL，Wang R，et al．Angiotensin receptor antagonist in the treatment of hypertension［J］．Chin JMult Organ Dis Elderly，2014，13(4):313 － 317．DOI:10．3724/SP．J．1264．2014．00073．

［13］曲辅政，孙书勤，姜泽强，等．缬沙坦对心力衰竭家兔肌质网钙ATP酶表达及功能的影响［J］．中华老年多器官疾病杂志，2011，10(4):348 － 352．DOI:10．3724/SP．J．1264．2011．00016．Qu FZ，Sun SQ，Jiang ZQ，et al．Effect of valsartan on the expression and function of ATPin rabbits with heart failure［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2011，10(4):348 －352．DOI:10．3724/SP．J．1264．2011．00016．

［14］王鑫，鲁敏，韩克，等．氨氯地平联合替米沙坦或复方阿米洛利对原发性高血压左心室肥厚患者血浆内皮素－1及氨基末端脑钠肽前体浓度的影响［J］．中华老年多器官疾病杂志，2014，13(2):148 － 152．DOI:10．3724/SP．J．1264．2014．00036．Wang X，Lu M，Han K，et al．Effect of amlodipine combined with telmisartan or compound amiloride on plasma endothelin-1 and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with left ventricular hypertrophy［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2014，13(2):148 －152．DOI:10．3724/SP．J．1264．2014．000 36．