黄滔　孔祥生　张方

[摘要]目前国内原研药在大医院药品销售占比高达80%，仿制药质量参差不齐，提高仿制药质量，临床上实现与原研药相互替代，才能够推动药品生产领域的结构性变革。一致性评价是提升国产仿制药国际竞争力的必由之路。2016年国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，企业涉及的一致性品种做还是不做，应该做哪些品种？本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选和评价方式进行探讨。

[关键词]一致性评价；筛选；评价

2012年1月20日，国务院办公厅下发了《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》，提出全面提高仿制药质量，宣布仿制药一致性评价工作开始。2016年2月国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发[2016]8号），宣布仿制药质量和疗效一致性评价工作正式启动。2016年4月1日发布的关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项进一步提出了评价时限要求。此后国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选进行探讨。

1.企业面临的难度大

1.1一致性评价品种背景

目前首批需要在2018年底完成一致性評价的基本药物口服制剂品种289个，通用名198个，涉及批准文号或注册证号17740个，国内生产企业1817家，进口企业42家。289种待评价药品中，数量上占据最大份额的为全身用抗菌药17%、精神安定药6%、抗酸及溃疡药5%。批准文号的品种重复性极高，批文数量少于10的药品数量为113个，其批文总量占总批文数量的2.6%。同时，批文数大于300的药品数量虽只有17个，但其批文总量已达8980个，占据总批文数量的46.3%。充分体现了我国仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争现象比较严重。

1.2参比制剂选择难度大

参比制剂应当是首个上市拥有完整临床数据链的新药。在美国，确立唯一的法定参比制剂（reference listed drug）的环节被以法律的形式加以规定并被明确写入《橙皮书》。在欧盟，确定法定参比制剂的环节也是以欧盟立法的形式加以规定，即被仿制的药品必须是成员国内已经上市8年以上的某个具体药品，并已无市场专属期和数据保护期。在澳大利亚，这个确定法定参比制剂的环节也被法律规定，并指向澳洲药品注册集（ARTG）。目前我国的法律没有明确规定仿制药的参比制剂，更没有将第一个批准上市的新药作为唯一参比制剂[2-71。“289品种目录”中，180个品种剂型与原研一致，109个品种剂型与原研不一致。截止至2016年12月20日，中检院只推荐了12个品种的参比制剂信息，占“289目录”中的品种比例不到1/10。根据国家局最新统计的企业备案的参比制剂数量，只有230个“289目录”中的品种进行了备案。部分品种原研早已退市，参比制剂无法考究，企业的一致性评价工作难上加难。

1.3时间紧迫及费用高

口服固体制剂的国家基本药物，完成时限为2018年12月。口服固体制剂的非国家基本药物，自首家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。如果企业对所有的批准文号都进行一致性评价，显然不现实，评价时间有限且费用较高，每一品种的评价费用约为500万～1000万元。部分无参比制剂需进行临床有效性试验的品种，临床费用更高，如何筛选品种是一致性评价工作的第一道难题。

2.品种选择和评价

2.1政策依托

从2012年初的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出全面提高仿制药质量到2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》一系列政策出台，2015年8月国家再次提出“推进仿制药质量一致性评价”，截至2016年12月，共发布了38条相关政策和文件。目前口服固体制剂的一致性评价政策涉及参比制剂备案、一次性进口、药学研究资料、改剂型/盐基/规格评价原则、生物等效性试验指导原则、申报程序、政府部门的审评分工及职责等均有相应的政策出台。

2.2品种选择

2.2.1品种摸底 全面梳理企业已有的批准文号。梳理原则按是否在产、是否“289目录”品种、各品规在国内批准文号数量、国内销售情况进行分类。重点关注在产的重点品种，“僵尸”批文应重新评估或及时进行盘活处理。如某企业共有固体制剂文号78个，按是否在产、是否“289目录”品种、各品规在国内批准文号数量、国内销售情况进行分类。分类后，在产且在“289目录”品种24个。3年或3年以上不在产的品种25个，这些品种应重新对工艺、成本进行评估，如从未生产过的品种应及时进行盘活处理。其余39个品种也需进行下一步研究分析。

2.2.2品种价值分析 分析产品的临床价值、市场价值和社会价值，并与其他企业同类品种进行对比，梳理品种的优势和劣势，确定其在首批品种中所处位置。

2.2.2.1药品的价值分析 具有临床价值、市场需求、具有社会价值的安全有效的药品是一致性品种筛选的基础。一致性评价过后，一些廉价、无参比制剂的临床药品因评价成本过高，可能会导致药品短缺甚至消失。首批一致性评价的“289目录”列入短缺清单中的品种如下表1所示，这些品种具有较高的社会价值，可为各生产企业重点关注的品种。见表1。

2.2.2.2“波斯顿的产品组合决策矩阵”确定品种位置 企业产品的选择分析，可以借助“波斯顿的产品组合决策矩阵”进行分析。见图1。

处于明星产品，企业需要不遗余力尽快开展一致性评价，并确保其能够通过。处于“现金牛”的品种企业根据自己的实际情况，如有能力建议保留，通过改进或二次开发，挖掘其内在价值，促使其成为明星级品种。处于问号产品，可以结合市场需求，适当筛选一些市场价值较高的品种保留。处于“瘦狗”位置的品种，应毫不犹豫地舍弃。

根据以上方法，对2.2.1分析的某企业的24个品种进行价值分析：（1）对照短缺品种目录表，发现目录内的品种1个，但为企业的“问号”产品，需进一步地进行综合评估。（2）按照波斯顿的产品组合决策矩阵，分析可得“明星”产品11个，“现金牛”产品7个，“问号”产品5个，“瘦狗”产品2个。根据以上的原则，2个“瘦狗”产品毫不犹豫地舍弃，下一步就是对“现金牛”产品、问号产品再进一步地综合评估。

2.2.3品种确认及排序 根据2.2.1和2.2.2的方法对企业现有品种进行了初筛后，企业需合理评估自身研发实力、产品质量控制及参比制剂获取难易程度对品种进行排序：（1）参比制剂明确且时限紧迫的“明星”产品列在第一梯队；（2）保留的“现金牛”品种放在第二梯度；（3）筛选后的“问号产品”列于第三梯度。2.2.2中某企业的24个品种分析可得，“明星”产品11个，“现金牛”产品7个，“问号”产品5个，对以上品种进行排序：（1）参比制剂明确“明星”产品9个立即启动评价，另两个涉及改规格、改剂型，需进一步进行评价分析；（2）“现金牛”品种，综合评估自身的能力、国内批准文号数量、国内销售情况进行排序，文号数量较少、市场容量大的产品保留，进行二次开发，经分析共5个，列于第二梯度；剩余2个待定。（3）“问号产品”由于人员、设備等因素暂停评估。经过以上评估，该企业确认启动的品种共14个。

2.3评价方式

品种确认后，企业根据自身研发实力、工作进度安排及相关的经济成本等因素的考量，可以采用自研、合作、委外研究等多种方式进行。另根据国家研发政策、招标政策、医保政策等，及时调整制定对应措施，争取一致性评价的主动权。2.2.3中某企业确认启动的14个品种，对自身的研发实力、企业研发进度安排、研发成本的预算，同时根据14个品种的难易特点，最终7个自研、4个与外部合作、3个委外研究。按照以上方式，14个品种的评价有序地进行。

3.讨论

一致性评价已进入实质性阶段，企业都纷纷进入一致性评价的实操阶段，除了“289”目录外的品种也进行了参比制剂备案，体现了部分企业积极面对一致性评价，也有企业还在品种筛选阶段。一致性评价工作将淘汰掉资金、技术和营销实力比较弱的企业，为企业兼并重组提供了一个重要的契机。企业必须顺势而为，不要犹豫，科学决策，选择具有价值的品种全力以赴，同时密切关注国家研发政策、招标政策、医保政策等的变化，及时调整制定相对应措施，力争在竞争中取得先机，争取一致性评价的主动权。