川芎嗪注射液治疗慢性肾衰竭疗效的系统评价

2017-05-25冯伟峰沈英森李舒舒朱诗平孙升云

中国老年学杂志 2017年9期

关键词：川芎嗪肾衰竭肾功能

冯伟峰沈英森李舒舒朱诗平孙升云

(暨南大学附属第一医院中医科，广东广州 510630)

川芎嗪注射液治疗慢性肾衰竭疗效的系统评价

冯伟峰沈英森李舒舒朱诗平孙升云

(暨南大学附属第一医院中医科，广东广州 510630)

目的系统评价川芎嗪治疗慢性肾衰竭(CRF)的有效性和安全性。方法计算机检索1992～2014年间PubMed、CNKI、CBM、万方、VIP等全文数据库，对符合纳入标准的研究用RevMan5.1进行Meta分析。结果共纳入9篇文献，质量均为C级。与对照组相比，试验组可提高CRF患者的疗效〔RR3.15，95%CI(2.01，4.96),P<0.0001〕，降低尿素氮〔MD-3.21(-5.11,-1.31),P<0.000 01〕和血肌酐〔MD-36.35(-68.16,-4.53),P=0.03〕，升高血红蛋白〔MD7.22，(4.58，9.87),P<0.000 1〕和内生肌酐清除率〔MD7.81(2.37,13.24),P=0.005〕。结论川芎嗪治疗CRF疗效确切，安全性较高，但其远期疗效和安全性还有待于高质量的随机对照试验进一步证实。

川芎嗪注射液；慢性肾衰竭；随机对照试验

慢性肾衰竭(CRF)以代谢产物和毒物的潴留，水、电解质和酸碱平衡失调以及某些内分泌功能异常为主要表现，是各种原发性或继发性原因引起的肾脏损害，主要病理特征是肾小球硬化和肾间质纤维化，目前无特效的治疗方法，主要是防止和延缓疾病的进展，保护残存肾功能〔1〕。川芎嗪是中药川芎中提取的有效生物碱单体(四甲基吡嗪)，具有抑制血小板聚集、改善微循环、抗纤维化的作用，能有效较好地改善血瘀的病理状态，有益于延缓肾脏的损害〔2,3〕。川芎嗪注射液已在国内广泛使用，研究的质量未进行系统评价，本研究通过Meta分析的方法评价川芎嗪注射液治疗CRF的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型符合川芎嗪治疗CRF的临床随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 (1)纳入标准：①明确诊断为CRF的患者，患者性别、年龄、种族、临床分期等不限；②试验纳入同一时期有平行的对照组；③有一定的疗效评定标准，有明确的疗效评定。(2)排除标准：①已接受透析治疗或肾移植者；②原始文献中所采用变量结局与其他文献不一致；③对照组与治疗组两组之间研究对象的临床特点不具有可比性，即2组基线资料不一致；④文献为非随机对照临床试验；⑤重复发表的文献。

1.1.3 干预措施对照组采用常规治疗(优质低蛋白、低盐低磷饮食，控制血压、血糖，纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，纠正贫血，抗感染等)或加其他药物治疗，试验组采用在对照组的基础上加用川芎嗪注射液，两组疗程一致，用药剂量、疗程不限，但无手术、无对照组未使用的其他治疗方法。

1.1.4 观察指标治疗有效率、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、内生肌酐清除率(CCr)、血红蛋白(HB)及不良反应。

1.2 文献检索通过计算机检索1992～2014年间PubMed、CNKI、CBM、万方、VIP等全文数据库，中英文检索词：慢性肾衰竭、慢性肾功能衰竭、慢性肾功能不全、尿毒症、川芎嗪。chronic renal failure，chronic renal dysfunction，chronic kidney disease，ligustrazine tetramethylpyrazine(TMPZ或TMP)。

1.3 资料提取与质量评价由2名评价员对独立进行方法学质量评价和资料提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决。采用Cochrane手册随机对照实验质量评价标准对纳入研究的文献质量进行评价，包括:①随机分组方法是否恰当，随机分配方案是否隐藏；②是否采用盲法；③治疗组与对照组之间研究对象的临床特点是否相似与具有可比性，即2组基线资料是否一致；④是否有研究对象失访、退出、违背治疗方案，如有，是否在统计分析时进行恰当处理后采用意向性分析。完全满足以上4条质量标准为A级，发生偏倚的可能性小；有一项或一项以上标准未描述则为不清楚或部分满足为B级，发生偏倚的可能性为中度；完全不满足以上质量标准者或未使用为C级，发生偏倚的可能性高。

1.4 统计学方法采用Cochrane协作网提供的Revman5.1软件进行Meta分析。通过χ2检验对异质性进行评价。

2 结果

2.1 纳入研究概述最初检索到34篇文献，按上述纳入标准，最终有9篇文献〔4～12〕被纳入本次研究，均为中文。共涉及664例患者，其中试验组336例，对照组328例。所有文献基线比较均无显著差异。见表1。

表1 纳入研究特征

2.2 研究文献方法学质量纳入研究均提及了随机分组，但未介绍随机分组方法，随机方案是否隐藏均不详；均未介绍是否采用盲法；均未进行随访。9篇文献质量评价均为C级。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总体有效率 6个研究〔4～7,11，12〕报道了总体有效率，其中试验组205例，对照组153例,各研究间无统计学异质性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示常规治疗联用川芎嗪可有效提高CRF患者的临床疗效〔RR3.15，95%CI(2.01，4.96),P<0.000 1〕。

2.3.2 BUN 8项研究〔4～10,12〕对试验组和对照组的BUN进行比较，其中试验组311例，对照组303例。各研究间异质性有统计学意义(P=0.000 9，I2=84%)，故采用随机效应模型，结果显示2组差异有统计学意义〔MD-3.21(-5.11,-1.31),P<0.000 01〕，提示常规治疗联用川芎嗪可以降低CRF患者的BUN水平。

2.3.3 SCr 9项研究〔5～13〕对试验组和对照组的SCr进行比较，其中试验组336例，对照组328例。对其进行合并分析，Meta分析结果显示：各研究间异质性有统计学意义(P=0.002，I2=67%)，采用随机效应模型，结果显示常规治疗联用川芎嗪可以降低CRF患者的SCr水平〔MD-36.35(-68.16,-4.53),P=0.03〕。

2.3.4 CCr 3项研究〔3，6,11〕对试验组和对照组的SCr进行比较,其中试验组126例，对照组124例。对其进行合并分析，Meta分析结果显示：各研究间无异质性(P=0.01，I2=77%)，采用随机效应模型，结果显示常规治疗联用川芎嗪可以提高CRF患者的CCr水平〔MD7.81(2.37,13.24),P=0.005〕。

2.3.5 HB 4项研究〔4,6,7,12〕对试验组和对照组的HB进行比较,其中试验组154例，对照组150例。对其进行合并分析，Meta分析结果显示：各研究间无异质性(P=0.2，I2=35%)，采用固定效应模型，结果显示常规治疗联用川芎嗪可以升高CRF患者的HB水平〔MD7.22，(4.58，9.87),P<0.000 1〕。

2.4 不良反应纳入9篇文献，仅有2篇文献〔4,8〕报道了不良反应，治疗期间出现皮疹和牙龈出血，但症状轻微未作特殊处理，两组均无严重不良反应发生。1篇文献〔6〕明确表示无不良反应。其他文献均未对不良反应情况进行明确说明，需要更多的文献进行分析。

3 讨论

CRF是进行性发展的疾病，是多种慢性肾病的最后结局，据我国流行病学研究统计，我国成人慢性肾脏病的患病率高达10.8%，肾性贫血的患者达到1.2亿，其病程绵长及高额的治疗费用给患者与社会带来沉重的负担〔13〕，因此，加强CRF的早期综合防治，延缓疾病进展尤其重要。川芎嗪具有抑制转化生长因子(TGF)-β和肿瘤坏死因子(TNF)-α，减少肾纤维化〔14〕，也可以改善血液流变和高凝状态,增加肾血流量,改善肾脏微循环，增加肾小球滤过率，具有改善和保护肾功能的作用〔15〕。

本研究以循证医学Meta分析为依据，研究结果表明常规治疗联用川芎嗪能降低CRF患者的BUN、SCr,升高HB、CCr等指标，与对照组相比，临床疗效确切。但本系统评价纳入的试验均为质量等级为C级的研究，文献质量较低，可能存在选择性偏倚、实施性偏倚等，纳入研究采用中间指标(如肾功能、HB等)观察临床疗效，缺乏终点指标：如病死率、生存质量、因终末肾衰竭进入透析的发生率等临床相关的长期随访结局指标，因此，尚不能根据系统评价得出川芎嗪治疗CRF有效的结论。在安全性方面，不良反应少，安全性较高。

本系统评价中大多数试验的方法学质量较低，对随机化、分配隐藏和失访病例的描述很少，从而无法判断试验是否正确地进行。为提高川芎嗪治疗CRF的临床试验质量,应按照国家中药(新药)临床试验设计标准，设计多中心、大样本随机双盲安慰剂对照试验，需要在以下几个方面进行改进：①增加样本含量，扩大研究对象范围(如人种、地区等)；②详细、正确地设计随机分配序列的方法及如何隐藏随机分配方案；③试验设计采用盲法，设立安慰剂组对照；④规范川芎嗪注射液的用量和各项指标的检测；⑤对试验过程中退出或失访的病例进行说明和作敏感性分析。

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