马春园 何樟秀 周阳 郝丽荣

·论著·

慢性肾脏病3～5D期贫血状况的单中心横断面调查

马春园 何樟秀 周阳 郝丽荣

目的 调查分析慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)3～5D期患者的贫血状况，分析CKD患者贫血发病规律，为肾性贫血的改善提供参考数据。方法 采用单中心横断面回顾性研究设计，选择2011年10月至2015年8月在哈尔滨医科大学附属第一医院门诊规律行血液透析及住院治疗的859例CKD 3～5D期患者做为研究对象。将入选患者依据估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR)和是否接受透析治疗分成4组，即CKD 3期组(241例)、CKD 4期组(195例)、CKD 5期组(243例)和CKD 5D期组(180例),收集入选患者的血常规及生化等指标，对贫血相关指标及贫血状况进行统计分析。结果 随着CKD病情进展，从CKD 3期至CKD 5D期4组患者的血红蛋白(hemoglobin,Hb)水平依次为(119.0±23.2) g/L、(102.3±20.4) g/L、(86.1±19.3) g/L、(101.6±18.2) g/L，组间比较有统计学差异(F=103.48，P<0.01)；4组患者贫血患病率依次为43.2%、71.3%、95.9%、78.9%，其中轻度贫血所占各期贫血人数的百分比分别为83.7%、61.9%、51.1%、71.1%。CKD 3～5D期贫血患者的红细胞形态学分类结果显示：正细胞正色素性贫血所占总贫血比例为66.7%。直线回归分析得出Hb与eGFR双变量之间的关系式为：Hb=79.80+0.91×eGFR (R=0.59，F=57.73，P<0.01)。结论 随着肾病的进展，CKD患者的贫血患病率逐渐升高，贫血的严重程度也在逐期加重；CKD患者贫血以正细胞正色素性贫血为主，提示CKD患者的贫血在发病机制具上有一致性；CKD 3期至CKD 5期，Hb平均水平随eGFR下降呈线性趋势递减。

贫血；慢性肾脏病；血红蛋白；横断面研究

红细胞的发生受一个反馈环路所驱使：肾内间质细胞感应流经血液的血氧变化，进而产生和分泌促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)对局部组织缺氧做出反应。EPO是红细胞发生的重要调节激素，也是联系肾脏与骨髓造血之间反馈环路的重要介质。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)造成EPO产量不足而使原本正常的骨髓无法产生足够的红细胞，这正是肾性贫血最主要的发病机制之一。贫血不仅是CKD患者最常见的并发症，更是CKD患者心脑血管疾病高发病率和高病死率的一个独立危险因素，严重影响着患者的生存质量和预后[1-4]。贫血在CKD的早期阶段就已出现，其严重程度伴随肾功能的下降而进行性加重，同时严重的贫血又是肾功能的进一步恶化的促进因素[5]，两者相互影响。深入地研究肾性贫血的流行病学特征，对于指导CDK患者贫血的诊治，提高患者生活质量具有重要的临床意义。本次研究通过对CKD 3～5D期患者的贫血状况进行了回顾性调查分析,分析贫血在CKD不同分期中的变化规律,旨在为肾性贫血的诊断和治疗提供参考依据。

资料与方法

一、研究资料

本次临床调查采用单中心、回顾性横断面研究设计，研究数据来源于哈尔滨医科大学附属第一医院电子病历系统(东华数字化医院信息管理系统V6.8)，调查的对象是哈尔滨医科大学附属第一医院肾脏病内科住院治疗及门诊规律行血液净化治疗的CKD患者。通过对2011年10月至2015年5月期间肾病内科住院及门诊血液透析的3 616份病历的仔细查阅和筛选，最终有859例符合标准的CKD患者纳入本次研究，其中男436例，女423例，年龄16～90岁，平均年龄(54.4±14.2)岁。纳入标准：①根据K/DOQI关于CKD定义标准[6]筛选CKD患者，且同时满足估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)小于60 ml·min-1·(1.73 m2)-1或已经接受规律维持性血液透析的患者；②住院患者需在入院前3 d内完善相关检查、检验；③血液透析患者应在透析前采集血液标本化验。排除伴有血液内科肿瘤、严重感染、多发性骨髓瘤和长期激素类药物治疗史的患者。

二、方法

1.分组 运用适合中国人群的MDRD[7-8](modification of diet in renal disease)公式计算eGFR，根据eGFR值和是否接受血液透析治疗将所有入选患者分为4组,即CKD 3期组[30 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、CKD 4期组[15 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、CKD 5期组[eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1]和CKD 5D期组。

2.调查分析的统计指标 采集入选患者的实验室相关检验指标。贫血相关指标及红细胞形态学参数如下：红细胞计数(red blood cell count,RBC)、血红蛋白浓度(hemoglobin，Hb)、红细胞比积(hematocrit，Hct)、平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)、平均红细胞血红蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC)。生化指标如下：血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清白蛋白(albumin,Alb)、血总钙、血磷等；血清全段甲状旁腺素(immunoreactive parathyroid hormone,iPTH)。eGFR的计算：采用适合中国人的MDRD计算公式计算[7-8]：eGFR=186×SCr-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(女性)×1.227(中国人)。

3.贫血的相关标准[9-10]成人贫血诊断标准：在海平面地区，Hb<120 g/L(成年男性)或者<110 g/L(成年女性)。贫血严重程度分级：轻度贫血：90 g/L≤Hb<120 g/L(男)或110 g/L(女)；中度贫血：60 g/L≤Hb<90 g/L；(极)重度贫血：Hb<60 g/L。

贫血形态学分类标准：根据MCV将贫血分为小细胞性贫血(MCV<80 fl)，正细胞性贫血(80 fl≤MCV<100 fl)，大细胞性贫血(MCV≥100 fl)；根据MCHC值将贫血分为低色素性贫血(MCHC<32%)，正色素性贫血(32%≤MCHC<36%)，高色素性贫血(MCHC≥36%)。

三、统计学处理

使用SPSS 21.0软件进行数据统计分析，使用OriginPro 9.2绘图软件进行统计绘图；首先对计量资料的分布特征进行K-S检验；依据数据特征，正态分布数据采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析；偏态分布数据采用四分位数表示，组间比较采用非参数检验或 Kruskal-Wallis H 检验；计数资料的比较采用χ2检验，Hb与eGFR双变量关系采用直线回归分析(linear regression model)；P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、CKD不同分期患者贫血及骨-矿物质代谢指标变化规律

随着CKD病情进展，从CKD 3期至CKD 5期，反映贫血状况的三个指标(RBC、Hb、HCT)平均水平逐期降低；其中Hb水平依次为(119.0±23.2) g/L、(102.3±20.4) g/L、(86.1±19.3) g/L，组间比较差异均有统计学意义(F=103.48,P<0.01)。进入CKD 5D期后，贫血状况得到明显改善，Hb平均水平维持在(101.6±18.2) g/L，基本与CKD 4期Hb水平持平。红细胞形态学参数(MCV、MCH、MCHC)比较分析，结果表明：4组间MCV比较无统计学差异；MCH与MCHC的组间比较差异有统计学意义，但MCH与MCHC平均水平均在正常参考范围内。(表1)

二、CKD患者贫血的患病率与严重程度分析

随着肾病的进展，CKD患者的贫血的患病率逐渐升高、贫血的严重程度也在逐期加重。CKD 3期患者贫血患病率为43.2%，主要以轻度贫血为主(占CKD 3期总贫血患者的83.7%)；而CKD 5期，贫血患病率达到95.9%，主要以中度贫血为主(占CKD 5期总贫血患者的51.1%)。进入CKD 5D期，贫血状况相比CKD 5期得到明显改善，贫血的患病率为78.9%，主要以轻度贫血为主(占CKD 5期总贫血患者的71.1%)。(表2)

表1 CKD 3～5D期患者贫血及骨-矿物质代谢相关指标的比较

注：与CKD 3期组比较，aP<0.05；与CKD 4期组比较，bP<0.05；CKD 5期组比较，cP<0.05;eGFR单位ml·min-1·(1.73 m2)-1

表2 CKD 3～5D期贫血严重程度分度[例(%)]

三、CKD贫血患者的红细胞形态学分析

依据不同的MCV和MCHC值对贫血进行形态学分类，结果显示：CKD 3～5D期贫血患者以正细胞正色素型贫血为主，其所占比例分别为：CKD 3期[87(83.7%)]、CKD 4期[92(66.2%)]、CKD 5期[128(55.2%)]、CKD 5D期[105(75.5%)]。从MCV与MCHC的散点图中可以得出：CKD所致贫血中还出现一类细胞体积正常，但平均红细胞浓度减低的正细胞低色素型贫血，并占有一定的比例(20.55%)。(图1)

图1 CKD3～5D期贫血患者的红细胞形态学分析

四、eGFR与Hb双变量之间的关系

将CKD 3～5期(除外CKD 5D期血液透析患者)679例患者做为研究对象。首先，绘制Hb与eGFR散点图，得出Hb随eGFR下降而下降且呈近似直线趋势。然后，以eGFR为自变量，Hb为应变量，进行直线回归，建立回归方程：Hb=79.80+0.91×eGFR (R=0.59，R2=0.34)。最后，对回归方程进行假设检验，得出回归系数(β)不为0(P<0.01)，即直线回归方程成立；从CKD 3期至CKD 5期，eGFR每下降10个单位，Hb值平均会相应下降9.1个单位。(图2)

图2 CKD3～5本期患者eGFR与Hb双变量之间的关系

讨 论

贫血是CKD患者最常见的并发症之一，不仅降低患者的运动耐量和认知功能[11]，而且贫血更是CKD患者心、脑血管疾病的独立危险因素[4]，并且贫血可加速CKD的进展，增加CKD患者的全因病死率，严重影响生存质量。研究表明透析前期(CKD 5期)的贫血状况直接影响进入血液透析阶段(CKD 5D期)患者的生存质量和预后，因此对CKD患者贫血应尽早干预。

人体最佳的RBC总量是通过肾脏释放一种对产生RBC的体液刺激因子即促EPO的负反馈环路维持。EPO是肾间质细胞分泌的一种特定功能的糖蛋白，肾间质感应流经肾脏血液中的血氧状态。当流经肾脏的血氧分压持续低下，引起EPO的分泌增加并超速发动骨髓红系造血功能。EPO的主要作用靶点是晚期红系祖细胞，在晚期红系祖细胞表面存在丰富的EPO受体，EPO刺激晚期红系祖细胞的增殖向原红细胞分化。CKD患者因肾单位的硬化、萎缩造成肾脏分泌EPO绝对或相对不足，导致红细胞生成减少。

肾性贫血的患病率及贫血的严重程度与肾脏功能损害的严重程度密切相关[11]，通过对eGFR与Hb之间关系的研究，我们得出：Hb随eGFR下降而下降，且两变量之间具有线性关系[Hb=79.80+0.91×eGFR，(R=0.59，R2=0.34)，eGFR≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]。Jungers等[12]的研究同样得出相似的结论：Hb=9.83+0.104 Ccr(男)、Hb=9.73+0.076 Ccr(女)。综上，中晚期CKD患者Hb的下降程度与肾脏功能的损伤程度是平行的，而这明显不同于CKD患者骨-矿物质代谢指标的改变趋势[13-14]。

通过对859例CKD 3～5D期患者贫血状况调查结果显示随着CKD病情进展，从CKD 3期至CKD 5D期患者贫血患病率依次为43.2%、71.3%、95.9%、78.9%，明显高于欧美CKD同期患者[15-17]。进入CKD 5D期后,CKD患者的贫血状况得到明显改善，Hb由CKD 5期的(86.1±19.3) g/L提高到(101.6±18.2) g/L；贫血的患病率也由95.9%(CKD 5期)降至78.9%(CKD 5D期)。透析患者的贫血改善主要得益于透析患者贫血的规范化治疗、定期检测随访和长期血液透析治疗后人体机能的恢复。而透析患者贫血的改善程度受限于KDIGO指南[18]所制定的贫血治疗的靶目标值(Hb应在110～120 g/L)，因为没有证据表明将Hb提高至正常参考范围会使CKD 5期患者更多获益[19-20]。

慢性肾衰竭所致贫血从红细胞形态学上判断以正细胞正色素性贫血为主[16]。本调查结果显示CKD 3～5D期贫血患者中正细胞正色素性贫血所占比例分别83.7%、66.2%、55.2%和75.5%；同时也发现，在非透析阶段，随着CKD分期的提高，正细胞正色素性贫血所占比例逐期递减。从肾性贫血的发病机制分析：肾性贫血主要是由于病变的肾脏分泌EPO，致使骨髓多能造血干细胞的增殖与定向分化障碍，无法产生足够数量的红细胞。所以，肾性贫血的突出表现是红细胞数目的减少。但从MCV与MCHC的散点图分析中还可以看出：CKD所致贫血中还出现另一类特殊的红细胞形态：细胞体积基本正常，但MCHC减低的正细胞低色素性贫血，提示CKD所致的贫血也不单纯是红细胞数目的减少，Hb的合成同样存在不同程度的受损。CKD所致肾性贫血的主要原因是肾脏产生的EPO能力下降，其他加重贫血的因素还包括：造血原料缺乏(铁、叶酸、维生素B12)；慢性炎症状态；红细胞寿命缩短；严重的继发性甲状旁腺功能亢进[21]；活动性失血；铝中毒；尿素症毒素对造血功能的抑制作用；促红细胞生成素抵抗；长期应用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物[22]等。这些原因均应予以重视。

受研究方法的限制，本次研究未能对加重肾性贫血的危险因素和贫血相关治疗进行综合分析。但本研究同样得出很多有价值的信息，我国CKD患者贫血状况不容乐观，贫血发生早，程度重，应引起临床医生的足够重视。贫血的早期干预治疗有利于改善CKD的预后、提高患者生存和生活质量。

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Epidemiology of anemia in patients with stages 3-5D chronic kidney disease: a cross-sectional study in Harbin, Northeast China

MAChun-yuan,HEZhang-xiu,ZHOUYang,HAOLi-rong.

ShuyangPeople’sHospital,Suqian223600,China;FirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China

HAOLi-rong,E-mail:hao_lirong@163.com

Objective To determine the prevalence of anemia in subjects with chronic kidney disease (CKD)3-5, reveal the characteristics of anemia in those patients, and provide data for promoting this situation.Methods This was an epidemiological, cross-sectional, single-center study under routine clinical practice conditions. Data of 859 CKD 3-5 patients admitted to the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University or in its hemodialysis center from October 2011 to August 2015 were used to understand the prevalence of anemia in those patients (stage 3:n=241; stage 4:n=195; stage 5:n=243; stage 5D:n=180).Results The mean hemoglobin (Hb) value for patients with CKD 3 was 119.0±23.2 g/L, compared to 102.3±20.4 g/L in patients with CKD 4, to 86.1±19.3 g/L with CKD 5ND (CKD 5 not on dialysis), and to 101.6±18.2 g/L with CKD 5D (CKD 5 on dialysis). There was statistically significant difference among the groups (F=103.48,P<0.01). The overall prevalence of anemia was 43.2%, 71.3%, 95.9%, and 78.9% in patients with CKD 3, CKD 4, CKD 5ND and CKD 5HD, respectively. The prevalence of moderate anemia [90 g/L≤Hb<120 g/L (male)/110 g/L (female)] was 83.7% (CKD 3), 61.9% (CKD 4), 51.1% (CKD 5), and 71.1% (CKD 5D) respectively. According to the standard of anemia in China, the patients with normocytic anemia accounted for 66.7%. The linear regression showed that Hb (g/L)=79.80+0.91×eGFR [mL·min-1·(1.73 m2)-1] (R=0.59,F=57.73,P<0.01).Conclusions We found that the prevalence of anemia was increased with the raised prevalence of CKD 3-5. Normocytic and normochromic anemia is the most common form in patients with CKD 3-5D, in accordance with its pathogeneses. In patients with CKD 3-5, mean Hb level was decreased as eGFR was linearly decreased.

Anemia; Chromic kidney diseases; Hemoglobin; Cross-sectional studies

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.04.003

“十二五”国家科技支撑计划课题(No.2011BAI10B08)

223600 宿迁，江苏省沭阳县人民医院(马春园)；150001 哈尔滨，哈尔滨医科大学第一临床医学院(何樟秀、周阳、郝丽荣)

郝丽荣，E-mail: hao_lirong@163.com

2016-10-15

2017-01-25)