赵 曌， 亓文骞， 赵 平

(吉林大学第三医院 消化内科， 长春 130031)

胰岛素样生长因子1受体及其通路在原发性肝癌中的机制及进展

赵 曌， 亓文骞， 赵 平

(吉林大学第三医院 消化内科， 长春 130031)

胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的生物学功能主要表现为形成并维持细胞的转化表型，参与细胞增殖、分化，抑制细胞的凋亡。除此之外，IGF-1R对细胞周期具有调节作用，与表皮生长因子、血小板衍生生长因子共同作用，介导细胞周期从G1期进入S期。过度表达的IGF-1R己经成为原发性肝癌影像诊断及定位治疗的热点靶蛋白之一。抑制IGF-1R的表达或功能可有效控制肿瘤细胞生长和转移，并增强其对化疗、放疗的敏感性。综述了IGF-1R及其通路在原发性肝癌诊断及治疗中的作用及意义。

肝肿瘤； 受体, IGF1型； 诊断； 治疗； 综述

原发性肝癌是全球范围内广泛发病的恶性肿瘤,死亡率在世界范围内排名第二[1]。据世界卫生组织公布的全球癌症统计年鉴[2]报道，2008年全世界共计748 300例新发肝癌病例和695 900例死亡病例，其中50%以上来自中国。在我国，肝癌的死亡率仍在逐年上升，由于缺乏早期特异性的标志物，绝大多数肝癌患者确诊时已丧失了最佳治疗时机，在经济不发达地区尤为显著。如何做到早期、准确、靶向的诊治是目前肝癌相关研究的瓶颈问题[3]。除了手术治疗外，化学治疗是肝癌综合治疗的主要方法之一，但效果不理想，缺乏靶向性和易产生耐药性是影响其疗效的2个主要因素，因此寻找靶向性治疗和抗耐药机制的复合药物已成为治疗肝癌的热点问题[4]。胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor type 1 receptor，IGF-1R)在肝癌的发生发展中起关键作用。近来发现IGF-1R的过表达，既可作为肝癌诊断标志，又是肝癌基因治疗的有效靶点。本文综述了IGF-1R介导的信号通路及其在肝癌的诊断及治疗中的作用。

1 IGF-1R相关背景

1.1 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)家族 IGF系统有5种细胞膜受体：IGF-1R、IGF-2R、胰岛素受体(insulin receptor，IR)、胰岛素相关受体(IR-A、IR-B)以及胰岛素样生长因子混合受体(hybrid insulin-like growth factor，IGF-R/IR)；3种配体分别是：Ⅰ 型IGF、Ⅱ 型IGF及胰岛素和高亲和力IGF结合蛋白(IGF binding protein, IGFBPs)1～6[5]。

其中主要的受体为IGF-1R和IGF-2R，二者无论在结构还是功能上都属于两种完全不同的跨膜糖蛋白，是IGF系统中活性及临床意义均较高的受体。IGF-1R是一个包含有2个α亚基及2个β亚基的四聚体，由二硫键相连接。其中α亚基由710个氨基酸组成，包含两个同源结构(L1和L2),可与受体结合。β亚基为627个氨基酸构成的跨膜多肽链,包含一个胞外区域,一个跨膜区以及一个含有酪氨酸活性的区域。通过催化β亚基上的磷酸化位点,可以激发细胞内信号传导和转化[6]。

IGF-1R与IR在结构上有60%的同源性。尽管二者高度同源,两个受体却有截然不同的生物学功能。IR主要参与人体的代谢,例如葡萄糖的运输及糖原、脂肪的合成。而IGF-1R对细胞的生长、增殖及分化具有强大的调控作用[7]。

1.2 信号通路 IGF-1R中的α亚基与配体结合后,内在的含有酪氨酸激酶活性的β亚基被激活。β亚基的构象发生改变,导致近膜区、激酶及c-端域的酪氨酸自身磷酸化,为多种底物提供锚接位点,包括胰岛素受体底物1～4和Shc多位点磷酸化,导致酪氨酸激酶活化,从而激活两条信号级联反应:有丝分裂原激活蛋白激酶(Ras/Raf/Mek/Erk)通路和磷脂酰激醇-3激酶(PI3K/AKT)信号通路。Ras/Raf/Mek/Erk通路主要参与调节胰岛素和IGF在促进细胞有丝分裂的中的作用；PI3K/AKT通路则参与由蛋白激酶调节细胞生长、增殖及凋亡的应答。而糖异生、葡萄糖摄取、蛋白质合成及脂肪摄取均可以影响蛋白激酶的代谢[5-7](图1，2)。

IGF-1R信号通路参与正常组织中的抑制细胞凋亡、促进细胞生长及增殖的过程，并与IGF-1、IGF-2结合从而发挥生物学效应。有研究[8-9]表明，缺乏IGF-1或IGF-2的新生小鼠比野生型小鼠在体质量上减轻60%,具有显著的临床意义,同时也证实了其受体在正常生长发育中扮演着重要角色。

2 IGF-1R与肝癌发生机制

2.1 IGF-1R与细胞凋亡 IGF-1R具有抗细胞凋亡的性质，这种性质可表现在对肿瘤抑制基因野生型p53的应答上。野生型p53抑制IGF-1R的表达,而突变型p53则增强IGF-1R的表达。因此，IGF-1R的过表达在抑制细胞的凋亡中起着重要的作用[10]。

图1 IGF系统的5种细胞膜受体及其信号通路

图2 激活的IGF-1R下游通路

2.2 IGF-1R与细胞的恶性转变 IGF-1R在致癌作用中所扮演的另一个重要角色表现在转换及维护癌症细胞的恶性表型。小鼠胚胎成纤维细胞即使在无任何的外在因素影响下培养也具有极强的自发转变的倾向性,当引入高浓度IGF-1R时细胞发生了恶性转变。然而缺乏IGF-1R的小鼠胚胎成纤维细胞却不能被sv40大T抗原转变,当重新引入IGF-1R时小鼠胚胎成纤维细胞恢复转变能力。此外,IGF-1R在多种肿瘤中均可高表达，例如乳腺癌、大肠癌、葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、儿童胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤[11]。

2.3 在肝癌中的作用 IGF-1R在10种肝癌细胞株(包括原发性肝癌细胞株)的体外高表达研究均显示IGF-1R mRNA的数量增加。此外，提高IGF-1及IGF-2在原发性肝癌细胞系中的剂量可以诱导细胞增殖，表明IGF配体对肝癌细胞生长的影响主要是通过IGF-1R这一途径完成的。而且，IGF-1R在肝癌的动物模型中过表达[12]。在一个将胰岛移植到糖尿病大鼠肝脏上的模型中，一系列反应导致肝脏癌前病变最终进展为肝癌。大鼠的IGF-1R表达显著增高，既解释了肝脏细胞的有丝分裂速率超过凋亡速率的原因，也证实了IGF-1R在肝癌的发展中起重要作用，使得IGF-1R成为治疗肝癌的理想靶点[13]。

IGF-2R与一种很强的生长抑制剂——TGFβ密切相关。在人类肝癌组织中，TGFβ与IGF-2R蛋白质表达水平均低于正常相邻肝组织。同时，IGF-2R的表达在几种体外肝癌细胞系、肝癌动物模型及人类肝癌组织中显著降低。IGF-2R在IGF轴中似乎是作为IGF-2的清除区，减少了IGF-1R的配体，证明IGF-1R在肝癌细胞生长与扩散中提供了间接抑制作用[14]。

3 治疗策略

目前，索拉非尼已应用于无法手术或局部介入治疗的肝细胞癌患者,但价格昂贵,不良反应较多并可能影响患者的生活质量，因此急需找到价格适中且副作用较少的新型药物[15]。由于IGF-1R的异常表达与肿瘤的生成、转移及治疗密切相关，使其成为癌症治疗研究中的热点。

3.1 分子层面上对IGF-1R的抑制

IGF-1R被用于各种动物模型及人类肿瘤细胞系的研究中,其中3种最主要的途径为：单克隆抗体中的受体阻断剂、酪氨酸激酶抑制剂以及针对IGFBPs的单克隆抗体与配体融合技术[16]。总的来说,这3种途径都通过影响IGF-1R发挥作用，但其机制、目标及药理功能均不相同。目前，研究最多的为IGF-1R抗体受体途径。

3.1.1 IGF-1R的单克隆抗体 单克隆抗体在体外、体内以及第1阶段的实体瘤研究中,单药治疗是有效的。作为IGF轴的关键组成部分,IGF-1R为肿瘤的生长提供了促有丝分裂的信号,因此IGF轴抗体的研究也主要集中在对IGF-1R的研究上[17]。

IGF-1R单克隆抗体可以有效阻止配体诱导的磷酸化,从而抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡,降低了细胞的生存及扩散能力。例如IMC-A12(cixutumumab)可以与IGF-1R特异结合，在异种肝细胞癌的动物试验中，与添加了IMC-A12作为对照的动物组比较,肿瘤体积减少40%，同时总体生存期延长40%,且没有其他毒性。在Ⅰ期临床阶段研究中,单独将IMC-A12用于难治性肿瘤的治疗中,结果显示1例肝细胞癌患者的病情稳定时间最长可达9个月。然而,Ⅱ期研究的结果表明,IMC-A12单药治疗是无效的。4个月的存活率时只有30%,平均总生存期为8个月。多达46%的患者发展为3～4级高血糖。高血糖及其后引起生长激素的增加也成为这类药物应用的限制[18-19]。 又有研究[20]应用一种BI836845的单克隆抗体直接对抗IGF-2的配体以降低IGF-2/IGF-1R的传导活性，结果显示其对应的模型组小鼠肿瘤形成减少。然而，实验过程中所产生的严重低血糖毒性限制了其在临床中的应用。

IGF-1R单克隆抗体在与其他化疗药物联用时可增加抗肿瘤作用。BIIB022是一种可以同时阻止IGF-1和IGF-2与IGF-1R结合的抗IGF-1R单克隆抗体。与索拉非尼联用时可增强抗癌作用，且未出现类似高血糖的副反应。另一个IGF-1R抗体AVE-1642与索拉非尼的联合最初应用于第一阶段晚期肝癌患者的研究[19],可以有效地抑制肿瘤细胞生长周期，为肝癌提供了新的治疗方案。

3.1.2 IGF-1R的小分子抑制剂 小分子抑制剂的主要优势为可以同时抑制IGF-1R及IR，阻止酪氨酸激酶激活。OSI-906是一种对IGF-1R和IR均有效的新型双重酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制人类肿瘤细胞系IGF-1R及其下游蛋白的磷酸化,包括细胞外信号调节激酶和p70核糖体蛋白S6激酶。OSI-906与以往的抗IGF药物相比,其独特之处在于可以抑制IGF-2在IGF轴中的活性。在Ⅰ期临床研究中发现，无论是在单药治疗还是与其他肿瘤药物联合治疗，均可有效的控制疾病的发展且具有较小的副作用；在Ⅱ期临床研究中被应用于索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌患者[21-22]。

许多新型选择性抑制IGF-1R和IR的酪氨酸激酶抑制剂均在研究[23-25]中，如AG1024，目前仍处于临床前期。在几种肿瘤细胞系中发现，AG1024可以通过抑制IGF-1R达到对抗肿瘤细胞增殖及促进肿瘤细胞凋亡的作用。最近，在表达IGF-1R的原发性肝癌中发现，AG1024可以显著降低细胞的侵袭性，其效果与浓度相关。AG1024还可促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3依赖的细胞凋亡[26]。 NVP-AEW541对IGF-1R的亲和力比对IR高26倍，当NVP-AEW541与化疗药物联用时，可以增加药物对抗肿瘤细胞增殖的效应[27-28]。BMS-536924的抗肿瘤细胞增殖效应在肝细胞癌研究中被发现，在3种人体外肝癌细胞系中，BMS-536924抗肿瘤效果优于索拉非尼等其他小分子药物，具有较大潜力[29]。然而，除OSI-906外的小分子抑制剂仍均处于实验阶段，这是由于IGF-1R和IR的高度同源性，导致在小分子抑制剂在对抑制IGF-1R的特异度较低。一方面较高水平的IR信号更有利于IGF-1R抑制剂发挥作用；另一方面，对IR的抑制可以改变正常胰岛素信号通路而产生副作用。

每种研究途径都有其缺陷。在活体中针对IGF-1系统的研究仍存在以下挑战:(1)由于IGF-1与IR之间的高度同源性,针对IGF轴的靶向药物同样可影响IR/胰岛素轴导致对葡萄糖及脂类代谢的影响；(2)对IGF-Ⅰ轴的抑制可能导致血清生长激素水平的改变,进而发生胰岛素抵抗,导致糖尿病的发生；(3)在一些实验中可观察到免疫治疗导致的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应导致的血液毒性。此外,一些肿瘤也表达可以与IGF-Ⅱ具有高度亲和力的IR重组人 CXCL12 / SDF-1蛋白，原因可能为已经被抗体中和或激酶抑制剂抑制的IGF-1R所在的癌细胞提供另一种生存机制[30]。

3.2 微小RNA对IGF-1R的抑制 微小RNA(miRNA)通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。有证据[31]表明许多miRNA与IGF-1R呈负相关，在一定程度上可以通过监视IGF-1R的水平诊断癌症。流动的miRNA在血清中具有高度稳定性，因此有潜力成为诊断某些疾病的指标，且允许miRNA作为癌症(例如肝癌)的生物学标志物。事实上，血清miRNA已经广泛应用在肝细胞癌的诊断研究中。

Kenyon等[32]研究表明，线虫体内存在的一种名为胰岛素受体样基因daf-2(IGF-1R同源基因)发生特定变异时，能够改变线虫体内胰岛素的生物信号并将线虫的生命延长一倍。具体途径主要为miRNA通过结合IGF-1R 3′UTR使IGF-1R的mRNA及蛋白质表达下调，降低IGF-1R通路中AKT的磷酸化，从而调节细胞生物活性。最近,miR-122被证实在肝脏的生理和原发性肝癌的抑制中起着重要作用[33]，miR -122可与IGF-1R直接结合并且对IGF-1R介导的信号途径具有监视作用。同时，miR-122在抑制细胞增殖中的作用可能被IGF-1R的过表达逆转,显示了通过对IGF-1R的抑制从而达到抑制肿瘤的作用[34]。另有研究[35]表明miR-99a的表达与IGF-1R的蛋白质水平呈负相关,诱导细胞生长停留在G1期。miR-99a/b可以靶向针对癌症细胞系中的基因mTOR-3′UTR区域,表明miR-99a具有潜在的肿瘤抑制作用[36]。最新研究[37]发现miR-99a与肝癌的预后有关。此外miR-145、miR-223、miR-503均可以通过直接与IGF-1R结合并抑制包括AKT/mTOR/p70S6K通路在内的IGF-1信号级联反应，抑制肿瘤生长[38-42]。miRNA的应用为肝癌的诊断及治疗提供了新方案。

4 IGF-1R在影像学中的进展

目前，IGF-1R的表达水平可以通过免疫组化技术的肿瘤活组织检查确定，然而这种方法与患者行活组织检查的部位有关。此外,活组织检查的方式也受到限制：标本可能由于肿瘤表达异质性而缺乏代表性，分子靶向水平在原发肿瘤与转移性肿瘤中并不一致。因此，IGF-1R的体内成像对患者的分层以及在治疗应答上提供了更加准确、快速的分析,避免了活组织检查的缺陷。最近,一种新型分子——Affibody分子正在研究中,为不同的分子靶标发展成像或治疗药物提供了新平台。研究[43]显示，一种抗IGF-1R Affibody分子成功被64Cu放射性示踪标记所形成的复合物在体内显示出良好的肿瘤成像质量,使PET探测成像在显示IGF-1R表达活跃的肿瘤成像中具有良好前景。

5 总结与展望

多重证据证明IGF-1R通路在癌症的发生中起着至关重要的作用,高浓度的IGF-1R及其配体可增加患癌风险。IGF-1R相关靶向药物研究的早期临床数据已显示出良好的成果，进一步研究还需要确定最合理的联合疗法,同时为未来的临床实验提供信息。其关键在于从分子水平影响IGF-1R代谢途径从而解决其相关抑制剂所产生的副作用。未来,提高肝癌患者的生存率可能部分取决于对肝癌高危人群的诊断,探索早期肝癌诊断的具有高特异性和敏感性的新型标志物是有必要的。

近年来,IGF-1R通路在癌症中的研究使IGF-1R抑制剂成为抗癌途径的热点,并已进入Ⅰ期临床实验。IGF轴是胰高血糖素升高的重要途径，与肥胖的发生密切相关,可增加肝癌发生的危险性。当前IGF-1R途径的研究尚处于起始阶段，仍需要在基础科学以及临床应用方面加强对抗IGF-1R系统的研究,从而为IGF-1R抑制剂在治疗肝癌上提供更多的方法和途径。

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引证本文：ZHAO Z, QI WQ, ZHAO P. Research advances in insulin-like growth factor 1 receptor and its pathway in diagnosis and treatment of primary liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 763-768. (in Chinese) 赵曌， 亓文骞， 赵平. 胰岛素样生长因子1受体及其通路在原发性肝癌诊治中的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 763-768.

(本文编辑：王 莹)

Research advances in insulin-like growth factor 1 receptor and its pathway in diagnosis and treatment of primary liver cancer

ZHAOZhao,QIWenqian,ZHAOPing.

(DepartmentofGastroenterology,TheThirdHospitalofJilinUniversity,Changchun130031,China)

The main biological functions of insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) include formation and maintenance of transformed cell phenotype, involvement in cell proliferation and differentiation, and inhibition of cell apoptosis. In addition, IGF-1R regulates cell cycle and works with epidermal growth factor and platelet-derived growth factor to mediate cells to enter S phase from G1 phase. Overexpressed IGF-1R has become one of the target proteins for diagnostic imaging and localization therapy for primary liver cancer. Inhibition of the expression or function of IGF-1R can effectively control the growth and metastasis of tumor cells and enhance their sensitivity to chemotherapy and radiotherapy. This article reviews the role and significance of IGF-1R and its pathway in the diagnosis and treatment of primary liver cancer.

liver neoplasms; receptor, IGF type 1； diagnosis； therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.038

2017-01-13；

2017-03-03。

赵曌(1989-)，女，主要从事肝病及其他消化系统疾病的临床研究；亓文骞(1985-)，女，在读博士，主要从事消化内科方面的学术及临床研究。二者对本文贡献相同，同为第一作者。

赵平，电子信箱：dr.zhaoping@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0763-06