《2016年北美儿童胃肠病肝病营养学会临床实践指南：儿童脂肪性肝病的诊断治疗》摘译
2017-04-24黄鑫禹张秋瓒审校
黄鑫禹 译， 张秋瓒 审校
(天津市第四中心医院 消化科， 天津 300140)
《2016年北美儿童胃肠病肝病营养学会临床实践指南：儿童脂肪性肝病的诊断治疗》摘译
黄鑫禹 译， 张秋瓒 审校
(天津市第四中心医院 消化科， 天津 300140)
脂肪肝； 儿童； 北美洲； 诊疗准则
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由于过度脂肪蓄积引起的一种慢性肝病，与肥胖密切相关，是美国儿童最常见的肝病之一。NAFLD可引起进行性纤维化并导致终末期肝病，在过去10年中已成为成人肝移植的主要适应证之一。
儿童NAFLD管理的最佳实践指南尚不明确，最初主要参考2011年发布的成人NAFLD指南。2012年儿童NAFLD的诊断共识意见发布，但内容不包括NAFLD的筛查、治疗和对公共健康的影响。北美儿童胃肠病、肝脏和营养学会委托NAFLD专家委员会解决了这一问题。该委员会包括普通儿科、肝脏病学、胃肠病学、营养学、心脏病学、内分泌学和儿童肥胖管理方面的专家。
专家委员会回顾并总结了现有文献(截至2015年5月的Pubmed和EMBASE检索)，借鉴其他学会指南并结合自身经验，制订了指导建议。本指南适用于儿科医生、儿童保健专业人员、儿童胃肠病学家、肝病学家、内分泌学家和心脏病预防专家。针对NAFLD儿童推荐了基于循证医学的首选临床照顾方法，但对于患者具体情况也可以灵活调整。在证据不足的领域，委员会利用成员的集体经验提供指导。该指南的推荐强度采用GRADE系统进行证据质量分级(表1)。本指南中的“儿童”指0～18岁。
表1 推荐强度及证据质量分级
1 儿童NAFLD的定义
儿童NAFLD是指发生在儿童并除外其他基因/代谢紊乱、感染、药物使用、乙醇摄取或营养不良等原因所致的慢性肝脂肪变性。在大多数儿童中，NAFLD与胰岛素抵抗、向心性或普通肥胖有关，其血脂异常的特征是TG水平升高和HDL-C水平降低。
根据组织学特征，NAFLD可分为非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者以脂肪变性、小叶炎症和肝细胞损伤为特征(表2)。进一步的特征是存在纤维化，提示着一种更为严重的病理类型。部分儿童还存在一种以门静脉周围病理损伤为主的独特类型，称为“门静脉优势NASH”，该类型在成人中罕见，其临床意义尚不明确。本指南中关于NAFLD表型的术语见表2。
表2 NAFLD的表型和定义
注：其他术语如“推定NAFLD”也称“临床NAFLD”或“疑似NAFLD”
2 儿童发病率和患病率及临床危险因素
本指南并未专门研究儿童NAFLD的发病率。NAFLD发病率的检测方法各不相同，其中可能包括筛查ALT、脂肪变性影像学检查或肝活组织检查证实。在北美的研究中，NAFLD患病率从2～4岁儿童的0.7%(尸检证实)到肥胖儿童的29%～38%(ALT升高及一项尸检研究)不等。此外，从20世纪80年代到目前(2007年-2010年)，NAFLD的患病率增加了2.7倍，并以比儿童肥胖更快的速度在增长。
儿童NAFLD 的患病率因种族/民族而异。美国一项研究发现，西班牙裔青少年(11～22岁)肝脂肪变性的风险比非西班牙裔增加了4倍。白人和亚裔儿童相比非洲裔儿童也有较高的患病率。患病率也因性别而异，大多数研究显示，男童所占比例比女童更高。虽然不是所有儿童NAFLD 都伴有肥胖，但是肥胖儿童比体质量正常儿童的NAFLD 患病率更高。
某些疾病可以增加儿童NAFLD患病率或使儿童NAFLD严重程度增加，但是其病理生理学机理仍不完全明确。2项儿童研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停是BMI和标准代谢危险因素之外，造成NASH的独立危险因素。但是，阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗是否可改善NASH尚不得而知。新诊断的2型糖尿病儿童中，ALT升高的情况在西班牙裔儿童中较非洲裔美国儿童更为常见。此外，和成人垂体功能减退患者NAFLD的患病率和严重程度增加的报告相同，垂体功能减退患儿出现NAFLD、NASH，甚至肝硬化的风险增加。
总之，NAFLD在儿童中非常普遍，且肥胖儿童、男童、高加索人、亚裔和西班牙裔儿童以及合并糖尿病前期、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停和垂体功能减退等亚群有更大的风险。
3 儿童NAFLD的自然史
两个小样本的回顾性研究报告了NAFLD患儿接受常规治疗后重复肝活组织检查的临床特征。一项研究显示，18例患者平均随访28个月后，11例肝纤维化保持稳定或缓解。另一项研究平均随访41个月后，5例患者中有4例患者肝纤维化加重。
在设定的生活方式建议下，儿童NAFLD的自然史研究以TONIC试验为代表，一项为期2年的随机对照试验比较了维生素E、二甲双胍和安慰剂治疗后的肝活组织检查情况。3组患儿均接受营养和体育活动(生活方式)的指导建议，其中安慰剂组28% NASH消退，40%脂肪变性改善，40%纤维化改善和43%小叶炎症改善。25%患儿发生疾病进展，96周后ALT均值较基线降低35 U/L(14～57 U/L)。
成人的纵向研究表明，NAFLD患者与对照人群相比病死率增加。成人病死率增加是由于继发于心血管疾病、肝硬化和肝细胞癌等疾病。在成人NAFLD患者中，基线纤维化分期是未来肝脏疾病相关病死率的最强预测特征。儿童NAFLD可能较成人NAFLD更为严重。有限的数据表明，被诊断为NAFLD的儿童在成年期NAFLD发病率和病死率均增高。
关于儿童NAFLD自然史的数据尽管有限，但也支持一些结论，15%的合并3期及以上纤维化的儿童NAFLD病情表现较成人更为严重。报告显示部分NAFLD 患儿可以快速进展出现其他临床事件(死亡、器官移植、糖尿病、心血管疾病)，由于上述典型临床事件通常不会发生在21岁以下，所以儿童NAFLD的临床结果研究需要长期随访至患儿成年。与几十年前的儿童相比，当今儿童更容易经历早期肥胖、肥胖程度增加以及孕期母亲胰岛素抵抗和肥胖，因此从成人自然史进行推断可能是不够的。4 儿童NAFLD筛查
推荐意见：
(1)儿童应该选择性筛查NAFLD(B1)。
①应当考虑对所有9～11岁的肥胖儿童(BMI≥P95)和存在额外风险因素(中心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病前期或糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停或NASH/NAFLD家族史)超重儿童(P85≥BMI ②对于存在严重肥胖、NAFLD/NASH家族史或垂体机能减退等危险因素的年幼儿童，应尽早接受筛查(B2)。③如果风险因素 (肥胖、西班牙裔、胰岛素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、血脂异常) 持续存在，NAFLD患儿的父母和兄弟姐妹应筛查NAFLD(C2)。 (2)目前，对于儿童NAFLD的最佳筛查方法是检测ALT，但有很大的局限性(B1)。 ①针对ALT的解释应当基于特定性别的正常上限值(ULN)(女童22 U/L，男童26 U/L)，而非个别实验室的ULN(A1)。②ALT持续(>3个月)升高>2×ULN，应当评估是否存在NAFLD或其他原因所致慢性肝炎(C1)。 ③由于ALT>80 U/L的儿童发生严重肝脏疾病的可能性较高，应当对其增加临床关注进行及时评估(C2)。④由于缺乏足够的敏感性和特异性，不推荐常规超声检查作为儿童NAFLD的筛查手段(B1)。 (3)建议对NAFLD进行随访筛查(C2)。 ①如果初始筛查试验正常，而NAFLD危险因素保持不变，应考虑每2～3年复查ALT(C2)。 ②如果NAFLD的临床危险因素的数量或程度增加，考虑尽快重复筛查。包括体质量过度增长或其他增加NAFLD风险的医疗问题(如2型糖尿病或阻塞性睡眠呼吸暂停)进展(C2)。 NAFLD是一种排除性诊断疾病，需除外其他原因所致肝脂肪变性(表3)。 推荐意见： (4)如果评估一名儿童为疑似NAFLD，推荐排除导致ALT升高和(或)肝脏脂肪变性的其他病因，并探查是否并存其他慢性肝病(图1)(A1)。 图1 儿童NAFLD诊断流程 (5)只有NASH和(或)晚期肝纤维化风险增加的儿童，才考虑接受肝活组织检查以评估NAFLD。儿童NASH肝纤维化风险增加的潜在临床特征可能包括更高的ALT(>80 U/L)、脾肿大和AST/ALT>1。已知的NASH和晚期肝纤维化的临床危险因素包括垂体功能减退症和2型糖尿病(B1)。 (6)由于敏感性和特异性较差，不推荐超声用于确定或量化脂肪变性。超声评价囊肿、胆囊疾病、门静脉高压相关改变等其他肝脏疾病可能是有效的(B1)。 (7)由于辐射风险，不推荐CT用于确定或量化脂肪变性(B1)。 推荐意见： (8)在更准确的非侵入性评估NAFLD的生物标志物发现之前，ALT自基线的持续降低可用作对治疗反应的代理指标，特别是对于治疗持续≤1年的儿童(C2)。 (9)对于儿童NAFLD长期疗效(≥2年)的评价，评估纤维化的变化是合理的，并依靠肝活组织检查进行分期(C2)。 (10)通过改善饮食和增加体力活动来改变生活方式作为所有NAFLD患儿一线治疗方案(B1)。 (11)避免饮用含糖饮料以减少肥胖(A1)。 (12)推荐包括NAFLD患儿在内的所有儿童增加中高强度体力活动，并限制屏幕时间< 2 h/d(B1)。 (13)由于缺乏证据支持，目前尚无有效的药物或补充剂推荐用于治疗NAFLD(C2)。 (14)由于缺乏青少年的临床数据，不推荐减肥手术作为NAFLD患儿的治疗。对于BMI≥35 kg/m2同时合并其他严重并发症(例如2型糖尿病、严重阻塞性睡眠呼吸暂停、特发性颅内高血压)且不伴有肝硬化的NAFLD患儿，减肥手术可做为治疗选择(B1)。 推荐意见： (15)NAFLD患儿应当按现行儿童血脂指南定期筛查是否有血脂代谢紊乱(B1)。 (16)建议监测NAFLD患儿的血压(B1)。 推荐意见： (17)建议NAFLD儿童每年(临床疑诊应缩短时间)使用空腹血糖或糖化血红蛋白(HbA1c)水平筛查糖尿病。如果空腹血糖或HbA1c在糖尿病前期范围内，葡萄糖耐量试验可能有益(A1)。 推荐意见： (18)建议对NAFLD患儿，每年至少进行1次随访，监测疾病进展并提供治疗(C1)。 (19)提供生活方式咨询时，更频繁的访问和更多接触时间与体质量管理结果呈正相关，并使NAFLD/NASH的超重儿童受益(B1)。 (20)重复肝活组织检查评估疾病(特别是纤维化)进展和指导治疗是合理的。如果出现新的危险因素或危险因素持续存在，例如2型糖尿病、NASH或纤维化，可以在第1次肝活组织检查后的2～3年复查肝活组织检查(C2)。 (21)除了青少年标准咨询外，推荐针对青少年进行过度饮酒与肝纤维化进展的潜在相关关系的教育(B1)。 (22)针对NAFLD患儿的家庭，应告知其二手烟暴露风险，并劝告NAFLD青少年戒烟以及任何形式的电子尼古丁吸入装置(B1)。 (23)NAFLD患儿应常规接种甲型肝炎疫苗(B1)。 (24)NAFLD患儿童应事先接种乙型肝炎疫苗并进行免疫验证(A1)。 (25)在应用肝毒性药物之前，应检测NAFLD患儿基准肝酶水平。对于监测频率，尚无足够指导依据，应当根据基础肝病的严重程度和药物相对肝毒性个体化制订(C1)。 (26)在NAFLD患儿考虑应用潜在肝毒性药物之前，基线肝活组织检查用以评估肝病的严重程度是合理的(C2)。 (27)监护人应当关注NAFLD患儿的心理问题(B1)。 NAFLD的出现是儿童肝脏疾病的一个重要变化，且关于NAFLD和儿童肝脏疾病的认知仍存在许多空白，其中问题包括：(1)描述儿童NAFLD的自然史，识别儿童NAFLD风险因素，预测进展与逆转，并识别那些导致不良健康结果的更大风险。(2) NAFLD、NASH 以及脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和纤维化定量检测等非侵入性检测方法。开展纵向研究以更好地明确影像和生物标志物在临床监测中的作用。(3) 开展精心设计的临床试验以确定最佳治疗方法，包括特定饮食干预的作用、运动种类及其持续时间以及新药物和减肥手术的作用。(4) 高性价比的筛查策略、诊断和长期随访策略，包括访视频率、实验室与肝活组织检查的评估等。 [本文首次发表于J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2016] 引证本文：HUANG XY, ZHANG QZ. An excerpt of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 638-642. (in Chinese) 黄鑫禹， 张秋瓒. 《2016年北美儿童胃肠病肝病营养学会临床实践指南：儿童脂肪性肝病的诊断治疗》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 638-642. (本文编辑：邢翔宇) An excerpt of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children HUANGXinyu,ZHANGQiuzan. (DepartmentofGastroenterology,TianjinFourthCentralHospital,Tianjin300140,China) fatty liver; child; North America; practice guideline 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.007 2017-01-02； 2017-02-14。 黄鑫禹(1990-)，男，主要从事消化内科基础和临床研究。 张秋瓒， 电子信箱：qiuzan_zh@sina.com。 R575.5 B 1001-5256(2017)04-0638-055 儿童NAFLD的诊断
6 儿童NAFLD的治疗
7 儿童NAFLD心血管疾病风险
8 儿童NAFLD糖尿病预防
9 儿童NAFLD的长期照顾
10 结论与研究方向
