常瑞雪，陆闻生，胡 白，王 玲，张思平

急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）曾被认为是脓疱性银屑病的一种亚型。1968年，Baker和Ryan[1]认为AGEP是独立于银屑病的另外一种疾病。Beylot等[2]于1980年首次用AGEP命名该病，用来描述有银屑病病史或家族史的患者所发生的由药物或病毒感染所致的AGEP（又称脓疱性药疹）。AGEP是一种比较少见的泛发性、无菌性脓疱病，主要由药物过敏所致。笔者对2009年1月—2016年5月本院诊治资料完整的55例AGEP住院患者进行回顾性分析。

1 临床资料

1.1 一般资料

男30例，女25例，平均年龄22.8岁（5～79岁），均无银屑病个人及家族史。人院前起疹时间6 h～10 d，平均3.2 d。均有发热，体温38～41℃，伴有不同程度的头晕乏力、全身不适。皮损主要表现为水肿性红斑基础上的泛发性无菌性小脓疱（图1），躯干和皱褶部位为主，疱壁薄易破，均未发现黏膜损害。皮损区自觉瘙痒和（或）疼痛。

1.2 发病前诱因及用药史

图1 急性泛发性发疹性脓疱病患者下肢皮损

55例患者中49例患者发病前有用药史，其中9例具体用药史不详。单一用药20例，包括克林霉素12例，林可霉素7例，磷霉素钠1例；联合用药20例，其中头孢联合利巴韦林3例，头孢联合解热镇痛药4例，头孢联合中成药、喹诺酮类3例，阿莫西林联合利巴韦林1例，阿莫西林联合中成药2例，阿莫西林联合解热镇痛药、阿奇霉素2例，阿莫西林联合外用红汞1例；利巴韦林联合解热镇痛药1例，青霉素联合中成药2例，中成药联合喹诺酮类1例。55例患者中发病前有感染者共40例，其他15例无明确的感染诱因。40例患者中呼吸道感染32例，皮肤感染4例，泌尿道感染、肠道感染、眼部感染、腮腺炎各1例。此外，发病前有手术史1例，接触染发剂1例，分娩3例，外伤3例，虫爬史1例，左上肢疼痛1例。用药后潜伏期2 h～11 d，平均2.4 d。

1.3 复发情况

5例复发者中有1例为复发2次以上，其他4例复发2次。复发者中有4例发病前均使用克林霉素及林可霉素，另外1例用药不详。5例复发患者发病前均存在感染因素。

1.4 实验室检查

55例患者中血白细胞计数升高[（1.1～31.0）×109/L] 48例，中性粒细胞百分比升高（79.3%～96.9%）47例，嗜酸粒细胞百分比升高（9.0%～20.4%）4例；血C反应蛋白升高（10.0～96.8 mg/L）44例。丙氨酸转氨酶（ALT）升高（89 U/L）1例。31例患者行血培养，30均阴性，1例培养出头状葡萄球菌头状亚种。18例取脓疱疱液培养，均未见致病菌生长，排除了感染性脓疱疾病。

1.5 组织病理改变

3例行皮损组织病理检查，结果显示表皮角质层下脓疱形成，灶性角化不全，棘层肥厚，上皮突呈短棒状向下延伸，棘细胞内和细胞间水肿，真皮浅层血管周围淋巴细胞、中性粒细胞浸润（图2）。

1.6 治疗和转归

首先停用可疑过敏药物，去除或控制其他诱因。54例患者静脉使用糖皮质激素治疗，约醋酸泼尼松1 mg/（kg·d）。同时辅以对症支持治疗。并发有呼吸道、泌尿系统等感染的患者同时使用抗生素治疗。脓疱期外用炉甘石洗剂，脱屑期应用维生素E霜。另外1例仅对症支持治疗。入院后1～4 d患者体温恢复正常，2～10 皮损开始消退，住院3～17 d均痊愈出院，平均住院天数为6 d。

图2 急性泛发性发疹性脓疱病患者皮损组织病理（HE染色×100）

2 讨论

国内外多篇文献总结了AGEP的特点，现常用的诊断标准为[3]：①弥漫性水肿性红斑基础上，急性发生多个非毛囊性无菌性小脓疱，直径＜5 mm；②体温＞38 ℃；③外周血中白细胞增多伴有中性粒细胞增多；④15 d内脓疱自然消退；⑤皮肤组织病理示角质层下或表皮内脓疱。本组患者均符合第1条标准加其他4条中的至少3条。

本文中89.1%的患者发病前均有明确的用药史，以抗生素，特别是林可胺类引起者居多，与既往[4,5]报道的β-内酰胺类抗生素为致AGEP常见的抗生素不符。最近非甾体类抗炎药、抗真菌药物、抗精神病和抗肿瘤药物致病的报告有所增多。王娟等[6]分析14例AGEP患者临床特点发现，中成药中改善循环的药物（针剂）是 AGEP的主要诱因。随着新药的不断增加，将会有更多致敏药物出现。值得注意的是，甲基泼尼松龙和地塞米松是治疗该病的主要药物，也有致病的报道[7,8]。AGEP较少见的诱发因素还有细小病毒B19[9]、肺炎衣原体[10]、巨细胞病毒[11]。另外，还包括接触水银[12]、接触汞、铊等重金属[4,13]、蜘蛛咬伤、蜂蛰伤[14]，还可能与寄生虫感染有关[15]。伴发于其他疾病，如高钙血症、单核细胞增多症、银屑病等[16]，是否与这些疾病有直接关系目前尚不确定。

复发型AGEP在文献中较少报道。导致AGEP复发的致敏药物主要为β-内酰胺类抗生素[17]，本文患者中复发型AGEP多为林可胺类药物诱发。此外，Chitprapassorn等[18]还发现奥美拉唑可能为复发型AGEP的另一种致敏药物。

本病的发病机制尚不明确，一些学者通过药物斑贴试验[19]和体外试验[20]，发现AGEP为一种T淋巴细胞介导的疾病。当个体暴露在病原体时，抗原提呈细胞通过主要组织相容性复合体（MHC）分子提呈抗原，从而导致CD4、CD8T淋巴细胞活化。一旦这些和药物相关性的T淋巴细胞活化、增殖，从而聚集在表皮和真皮。辅助性T淋巴细胞（Th17）分泌的白细胞介素（IL）-17、IL-22，协同刺激角质形成细胞产生IL-8，IL-8使中性粒细胞聚集到表皮，引发了AGEP的相应临床与组织病理学改变[21]。另外，基因突变也可能是个体易患AGEP的重要因素。IL-36受体拮抗体（IL-36RN）基因突变与泛发性脓疱性银屑病相关[22]。由于AGEP和泛发性脓疱性银屑病在临床和免疫上的相似性，一些研究发现在AGEP患者中存在IL-36受体拮抗体基因突变。AEGP患者中IL-36RN基因突变显著高于普通人群（1.6% 对0.4%）[23]。

在一项58例患者的研究中发现，17%的患者存在内脏损害。这些系统受累的患者多表现为肝脏、肾脏和肺功能不全[24]。肝脏损害表现为以肝细胞损害导致的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的升高，或是以胆汁淤积为主的碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶升高。腹部超声提示存在肝脏损害的患者表现为脂肪肝或肝大[24,25]。肺部损害包括导致血氧不足的双侧胸腔积液，从而需要辅助供氧治疗。中性粒细胞绝对值和C反应蛋白升高和系统受累相关[24]。AGEP一般呈良性病程，但是高热和皮肤二重感染可使患者病情复杂化，加重病情，甚至危及生命，特别是一般情况较差的患者。多器官功能衰竭和弥漫性血管内凝血可导致＜5%的AGEP患者死亡。死亡高风险的患者存在并发症和（或）黏膜受累[26]。而本文纳入的55例患者中仅1例（1.8%）并发肝脏损害，表现为丙氨酸转氨酶升高，经保肝降酶治疗后，肝功能恢复正常。本文55例患者均无黏膜受损，其中54例（98%）系统使用糖皮质激素治疗，1例对症支持治疗，所有患者均在17 d内痊愈出院，平均住院6 d。但目前局部或系统使用糖皮质激素治疗AGEP目前尚无统一标准。

【参 考 文 献】

[1] Baker H, Ryan T. Generalized pustular psoriasis: a clinical and epidemiological study of 104 cases [J]. Br J Dermatol, 1968,80(3):771-793.

[2] Beylot C, Bioulac P, Doutre MS. Pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, á propos de 4 cas [J]. Ann Dermatol Venereol, 1980,107(1-2):37-48.

[3] Sener O, Kose Ö Kartal Ö, et al. Actue generalized exanthematous pustulosis due to oral use of blue dyes [J]. Korean Med, 2011,26(3):360-363.

[4] Mashiah J, Brenner S. A systemic reaction to patch testing for the evaluation of acute generalized exanthematous pustulosis [J]. Arch Dermatol, 2003, 139(9):1181-1183.

[5] 英丽, 孙怀忠, 浦建平. 头孢尼西钠致急性泛发性发疹性脓疱病1例[J]. 实用皮肤病学杂志, 2010, (3):179-189.

[6] 王娟, 冯燕艳, 刘孟庄. 急性泛发性发疹性脓疱病14例临床分析 [J].实用皮肤病学杂志, 2014, (6):427-429.

[7] Mussot C, Flechet ML, Napolitano M, et a1. Methylprednisoloneinduced acute generalized exanthematous pustulosis [J]. Ann Dermatol Venereol, 2001, 128(3):241-243.

[8] Demitsu T, Kosuge A, Yamada T, et a1. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by dexamethasone injection [J].Dermatology, 1996, 193(1):56-58.

[9] Calistru AM, Lisboa C, Cunha AP, et a1. Acute generalized exanthematous pustulosis to amoxicillin associated with parvovirus B19 reactivation [J]. Cutan Ocul Toxicol, 2012, 31(3):258-261.

[10] Manzano S, Guggisberg D, Hammann C, et a1. Acute generalized exanthematous pustulosis: first case associated with a Chlamydia pneumoniae infection [J]. Arch Pediatr, 2006, 13(9):1230-1232.

[11] Haro-GabalÓd on V, S ánchez-S ánchez-Vizcaino J, Ruiz-Avila P, et al.Acute generalized exanthematous pustulosis with cytomegalovirus infection [J]. Int J Dermatol, 1996, 35(10):735-737.

[12] Belhadjali H, Mandhouj S, Moussa A, et al. Mercury-induced acute generalized exanthematous pustulosis misdiagnosed as a drug-related case [J]. Contact Dermat, 2008, 59(1):52-54.

[13] Aziz MH, Mirzazadeh S, Salehian P. Acute generalized exanthematous pustulosis due to thallium [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2004, 18(3):321-323.

[14] Davidovici BB, Pavel D, Cagnano E, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis following a spider bite；report of 3 cases[J]. J Am Acad Dermatol, 2006, 55(3):525-529.

[15] Cannistraci C, Parola IL, Rigan OR, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis in cystic echinococcosis：immunological characterization [J]. Br J Dermatol, 2003, 148(6):1245-1249.

[16] Perceau G, Derancourt C, Salmon V, et a1.Acute generalized exanthematous pustulosis in hypercalemia [J]. Ann Dermatol Venereol, 2000, 127(12):1090-1093.

[17] sore V, Ghuloom A. A case of recurrent acute generalized exanthematous pustulosis due to beta-lactam antibiotics：a case report [J]. J Dermatolog Treat, 2003, 14(1):54-56.

[18] Thienvibul C, Vachiramon V, Chanprapaph K. Five-year retrospective review of acute generalized exanthematous pustulosis [J]. Dermatol Res Pract, 2015, 2015:260928.

[19] Girardi M, Duncan KO, Tigelaar RE, et al. Cross-comparison of patch test and lymphocyte proliferation responses in patients with a history of acute generalized exanthematous pustulosis [J]. Am J Dermatopathol, 2005, 27(4):343-346.

[20] Halevy S, Cohen A, Livni E. Acute generalized exanthematous pustulosis associated with polysensitivity to paracetamol and bromhexine：the diagnostic role of in vitro interferon-gamma release test [J]. Clin Exp Dermatol, 2000, 25(8):652-654.

[21] Kakeda M, Schlapbach C, Danelon G, et al. Innate immune cells express IL-17A/F in acute generalized exanthematous pustulosis and generalized pustular psoriasis [J]. Arch Dermatol Res, 2014,306(10):933-938.

[22] Sugiura K. The genetic background of generalized pustular psoriasis:IL36RN mutations and CARD14 gain-of-function variants [J]. J Dermatol Sci, 2014, 74(3):187-192.

[23] Navarini AA, Simpson MA, Borradori L, et al. Homozygous missense mutation in il36rn in generalized pustular dermatosis with intraoral involvement compatible with both AGEP and generalized pustular psoriasis [J]. JAMA Dermatol, 2015, 151(4):452-453.

[24] Hotz C, Valeyrie-Allanore L, Haddad C, et al. Systemic involvement of acute generalized exanthematous pustulosis：a retrospective study on 58 patients [J]. Br J Dermatol, 2013, 169(6):1223-1232.

[25] Treudler R, Grunewald S, Gebhardt C, er al. Prolonged course of acute generalized exanthematous pustulosis with liver involvement due to sensitization to amoxicillin and paracetamol [J]. Acta Derm Venereol, 2009, 89(3):314-315.

[26] Krishna S, Ortega-Loayza A, Malakouti N, et al. A rapidly progressive and fatal case of atypical acute generalized exanthematous pustulosis[J]. J Am Acad Dermatol, 2014, 71(3):e89-90.