刘媛

[摘要] 目的 探讨瑞格列奈联合甘精胰岛素对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及血清葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的影响。 方法 选择辽宁省抚顺市中心医院2014年1月～2015年1月收治的90例2型糖尿病患者，依据随机数字表法分为对照组及观察组，各45例。对照组接受甘精胰岛素注射治疗，观察组在此基础上加服瑞格列奈。观察两组患者的疗效、胰岛β细胞功能以及不良反应情况。 结果 观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组甘精胰岛素剂量低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。两组血糖合格时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后HOMA-β明显升高，HOMA-IR明显降低（P < 0.01），但观察组变化幅度更加显著（P < 0.01）。观察组治疗后GLUT4水平明显升高（P < 0.01），但观察组升高更加明显（P < 0.01）。观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 瑞格列奈联合甘精胰岛素可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，恢复胰岛β细胞的分泌功能，其作用可能与上调GLUT4表达相关，值得临床推广。

[关键词] 瑞格列奈；甘精胰岛素；2型糖尿病；胰岛β细胞功能；血清葡萄糖转运蛋白4

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（c）-0081-04

目前，我国约有4000万例糖尿病患者，其中97%以上为2型糖尿病[1-2]。2型糖尿病是一种慢性内分泌代谢性疾病，其病理基础为持续的胰岛素抵抗以及进行性β细胞功能障碍或丧失[3]。然而，目前临床尚无药物可有效治疗进行性β细胞功能减退。目前，瑞格列奈联合甘精胰岛素用药是治疗2型糖尿病的主要方案之一[4-5]，临床疗效良好，但该方案对于是否能通过上调血清葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达、改善患者胰岛β细胞功能而改善2型糖尿病患者的转归，目前临床报道较少。为此，本研究采用瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病患者，观察其对患者胰岛β细胞功能和GLUT4的影响，探讨其起效机制，为2型糖尿病患者的临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择辽宁省抚顺市中心医院（以下简称“我院”）2014年1月～2015年1月收治的90例2型糖尿病患者。纳入标准：①符合2型糖尿病的相关诊断标准[6]；②空腹血糖（FPG）< 7.8 mmol/L，口服75%葡萄糖試验2 h血糖≥ 11.1 mmol/L；③用药后夜间低血糖或有严重低血糖；④体重显著增加；⑤β细胞功能并未完全丧失；⑥患者均未出现心、肺、肝、肾等功能性伤害，患者并未出现感染、酸碱失衡等并发症。排除标准：①1型糖尿病；②患有高血压、心脑血管、肝脏及消化道等病史；③精神异常；④妊娠期或处于哺乳期。在90例患者中，男57例，女33例，年龄34～52岁，平均（45.3±8.6）岁，病程1～7年，平均（4.0±2.2）年，FPG 9～13 mmoL/L，餐后血糖16～25 mmoL/L，体重指数（BMI）23.2～28.3 kg/m2。依据随机数字表法分为观察组和对照组，各45例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究患者已签署知情同意书，同时获取我院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组患者睡前30 min皮内注射甘精胰岛素（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批准文号S20060 062），初始剂量控制为0.2 U/（kg·d）。当患者的FPG未到3.9～6.9 mmol/L，且未超过该值的1.0 mmol/L时，需要提高1 U。当患者低血糖时，剂量减少2～6 U。每3天调整甘精胰岛素的剂量。

观察组患者在对照组的基础上，服用瑞格列奈（丹麦诺和诺德公司，批准文号H20130023）进行治疗，初始剂量控制为1.0 mg/次，3次/d，同时根据患者的FPG调整剂量。所有患者均治疗12周。

1.3 观察指标及判定标准

①疗效判定标准：显效为患者的临床症状基本消失，FPG < 7.2 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）< 8.3 mmol/L，FPG降低超过30%；有效为患者的症状明显改善，FPG 7.2～8.3 mmol/L，2hPG 8.3～10.0 mmol/L，FPG降低在10%～29%；无效为患者治疗后症状无改善，FPG无变化，或降低幅度低于10%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②胰岛素用量及血糖合格时间：当患者的FPG< 7.0 mmol/L、2hPG < 10.0 mmo/L时判定为合格，记录此时患者的胰岛素用量及血糖合格时间。③胰岛β细胞功能：采用稳态模型评估法分析，主要有胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。④GLUT4蛋白：所有患者治疗前后取肘静脉血液5 mL，将血液离心后，用酶联免疫吸附测定法（ELISA）对GLUT4蛋白表达水平检测，操作步骤按试剂盒说明书执行。⑤不良反应：对患者连续治疗12周所发生的不良反应进行观察并记录。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 两组患者胰岛素用量和血糖合格时间比较

两组患者血糖合格时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组甘精胰岛素剂量低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。

2.3 两组患者HOMA-β、HOMA-IR比较

两组患者治疗后HOMA-β明显升高，HOMA-IR明显降低（P < 0.01），但观察组变化幅度更加显著（P < 0.01）。

2.4 两组患者GLUT4水平比较

观察组患者治疗后GLUT4水平明显升高（P < 0.01），但观察组升高更加明显（P < 0.01）。

2.5 两组患者不良反应情况比较

观察组出现1例低血糖和1例头晕，对照组出现3例低血糖和3例头晕，观察组不良反应发生率（4.4%）显著低于对照组（13.3%），差异有统计学意义（χ2 = 7.342，P < 0.05）。

3 讨论

2型糖尿病的主要特征为高血糖[7-8]。有研究表明，2型糖尿病β细胞功能降低50%，而当患者的FPG超过7.8 mmol/L时，β细胞功能将会丧失75%[9-10]。在糖尿病早期时，β细胞功能会受损，但其是可逆的[11-12]。因此，对2型糖尿病患者确诊后，应尽可能帮助患者血糖达标，减少糖毒性对胰岛β细胞的损害，防止患者出现损害，保护患者的胰岛素分泌功能。

甘精胰岛素的吸收速率较为稳定，血糖的变化幅度较小，有利于降低夜间低血糖。国外研究结果表明，甘精胰岛素有利于控制FPG，但是对餐后血糖的控制效果较差[13-16]。瑞格列奈对于胰岛β细胞的促进具有良好的葡萄糖依赖性，可模拟正常人群餐后的胰岛素分泌趋势。因此，甘精胰岛素联合瑞格列奈不仅可控制患者的FPG水平以及餐后血糖，还可有效降低药物剂量，减少不良反应的发生。本研究中，观察组患者的疗效更高，胰岛素剂量、血糖合格时间更优，不良反应更少，对比后，差异有统计学意义（P < 0.05），表明甘精胰岛素联合瑞格列奈有助于2型糖尿病患者的病情控制，效果更优。

2型糖尿病的发病中心环节为胰岛β细胞功能衰竭[17-20]。有研究表明，甘精胰岛素对于β细胞的凋亡具有更强的抑制效果[21]。在本次研究中，两组患者的HOMA-β、HOMA-IR均显著改善（P < 0.01），且观察组更加显著（P < 0.01），表明瑞格列奈联合甘精胰岛素能够明显改善2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能。2型糖尿病患者的重要特征为胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗与GLUT4紧密相关。GLUT4是胰岛素在人体内信号传递途径中的关键分子[22-23]。有研究表明，当GLUT4蛋白表达降低时，对葡萄糖的吸收率也会出现降低，表现为胰岛素抵抗特点[24]。观察組患者治疗后，血清GLUT4明显升高（P < 0.01），观察组变化更加明显（P < 0.01），提示瑞格列奈联合甘精胰岛素可提高GLUT4水平，保护胰岛β细胞功能，且效果优于单独使用甘精胰岛素。

综上所述，瑞格列奈联合甘精胰岛素对于2型糖尿病患者，可有效降低患者的血糖水平，恢复胰岛β细胞的分泌功能，其作用可能与上调GLUT4表达相关，而联合用药可以降低低血糖发生率，安全性高，值得临床推广。

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（收稿日期：2016-10-22 本文编辑：李亚聪）