王翀，李国华，叶鹏，陈幼祥，周小江

（南昌大学第一附属医院 消化内科，江西 南昌 330006）

经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已广泛应用于胆胰疾病的诊断与治疗，而ERCP术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是ERCP术后最常见、最严重的并发症，占ERCP术后并发症的一半多[1]。虽然大多数PEP属轻型胰腺炎，但仍有一部分可发展为重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），甚至危及患者的生命[2-4]，为了如何预防PEP，研究者们进行了大量的工作，但尚未有理想的控制方法。中国传统医学博大精深，有研究[5]表明生大黄对治疗急性胰腺炎有显著的疗效。且大黄价格低廉、副作用小，因此，本研究采用随机对照的方法评估生大黄对于预防PEP及ERCP术后高淀粉酶血症的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

自2012年10月—2013年10月施行ERCP患者共800例，入选标准:年龄18～80周岁，术前血清淀粉酶在正常范围，志愿接受本试验并签署知情同意书者。排除标准为:患有严重心血管、肾脏、肝脏疾病；妊娠及哺乳期；对造影剂、生大黄过敏者；急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性发作、慢性胰腺炎；有精神障碍无自主决定能力者；正参加其它临床观察试验者；拒绝签署知情同意者；研究者认为不适合的病例。该研究经南昌大学第一附属医院伦理委员会同意并进行监督，对所纳入的研究志愿者均履行告知义务，充分征得其同意后签署知情同意书。

1.2 诊断标准

PEP是指进行ERCP检查或治疗术后持续24 h有明显的腹痛同时伴有血清淀粉酶升高3倍以上，并使患者住院时间延长2 d以上。参照Cotton标准，根据其病情的严重程度分为轻、中、重3级:⑴ 轻度，因PEP的发生而需要住院治疗或延长原计划入院时间至2～3 d；⑵ 中度，4～10 d；⑶ 重度，10 d以上，出现局部或全身并发症，需ICU治疗或侵入性治疗。术后高淀粉酶血症是指血清淀粉酶高于正常水平但＜3倍正常水平，无胰腺炎症状及体征。

1.3 治疗方法

800 名患者随机分为观察组（400例）和对照组（400例）。两组患者均由消化科操作熟练的医生进行ERCP手术。术后24 h内禁食，观察组于ERCP术后服用生大黄浸泡液（1次/3 h，统一来源的生大黄每次50 g开水100 mL泡水10 min）至通便为止。对照组仅禁食24 h。并给予补液等ERCP术后的处理，但禁止使用生长抑素或其他抑制胰腺分泌的药物。出现大出血、穿孔等手术并发症、须中转开腹手术、出现不可耐受的毒性反应则中断实验。

1.4 观察指标

检测两组患者在ERCP术前和术后3、24 h血淀粉酶水平，术前和术后24 h肝功能、血常规，并观察有无腹痛、呕吐、发热等症状、腹部体征及通便时间，必要时作B超及CT检查。

1.5 统计学处理

应用SPSS 11.0软件统计比较各组数据，计数数据以百分比表示，用χ2检验。计量资料以均数±标准差（±s）表示，通过方差分析或t检验进行比较，Fisher确切概率法分析胰腺炎程度，秩和检验分析患者腹痛的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

共有800例患者被纳入研究，观察组与对照组随机各分配400例患者。平均年龄（59.35±13.9）岁；406例（50.8%）为女性；ERCP最常见的适应证是胆总管结石（75.8%，606/800）。观察组和对照组的患者统计资料，相关的既往病史和适应证差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 ERCP术患者基本情况、既往病史及诊断

2.2 两组术后情况

800例患者中有38例（4.8%）发生了PEP，其中观察组8例（2.0%），对照组30例（7.5%），两组间差异有统计学意义（P＜0.0 1）。对照组中有2例（6.7%）患者并发中度至重症胰腺炎，观察组无中度至重症胰腺炎，但无统计学意义（P＞0.05）。经过保守治疗，这些患者完全恢复，并且无任何并发症。观察组中有20例（5.0%）并发高淀粉酶血症，而对照组中有65例（16.3%）并发高淀粉酶血症，两组间有统计学差异（P=0.000）（表2）。

表2 两组PEP、胰腺炎程度及高淀粉酶血症比较[n（%）]

观察组中有60例（15.0%）出现腹痛症状，而对照组中有205例（51.3%）出现腹痛，两组间差异有统计学意义（P=0.000）（表2），但两组患者腹痛程度无统计学意义（P＞0.05），观察组术后通便时间比对照组更短（P＜0.01）。ERCP术前及术后，观察组及对照组的白细胞（WBC），血清总胆红素（TBIL），谷丙转氨酶（ALT）的血清水平均无统计学差异（均P＞0.05）（表3）。

表3 临床表现与实验室指标

2.3 术后其他并发症及生大黄的安全性

生大黄性味苦寒，过量服用可引起呕吐、头昏等症状。在观察组未出现生大黄相关的不良反应。所有患者均治愈出院。

3 讨 论

从1974年首次进行EST以来治疗性ERCP的适应证范围不断扩大，并逐渐取代传统外科手术，成为胆胰疾病首选治疗手段，但其术后并发症，尤其是PEP限制了它的广泛开展[6-7]。目前对于PEP的发病机制一直尚未明确，有研究[8]提示ERCP对胰腺的损伤是PEP的诱发因素，消化酶和溶酶体水解酶在胞浆空泡中积聚，引起全身性的炎症级联反应。近年来随着操作技巧的不断完善，消化内镜和配件的改进，目前出血、穿孔、感染等发生率较前有明显下降，但PEP的发生率并没有明显下降，使其成为ERCP术后最常见、最严重的并发症。从ERCP问世以来研究者们就对如何预防PEP进行不断的研究。如通过预防性的置入胰胆管支架或留置鼻胆管[1,9]；使用药物阻止胰蛋白酶原活化为胰蛋白酶等。由于受到不同地域操作者本身熟练程度及器械改良费用问题限制，研究者们更趋向药物预防的研究。药物预防目前可分为以下方面:⑴ 抑制胰酶的分泌，阻止消化酶积聚，如生长抑素及其类似物奥曲肽，加贝酯等[10-12]；⑵ 阻断炎症级联反应，如rIL-10、类固醇激素、非甾体类抗炎药（NSAIDs）等[13-14]；⑶ 缓解术后Oddi括约肌的高压，如硝酸甘油等[15]。尽管近年进行了大量的研究工作，但仍未找出一种有效的、价格低廉、使用安全、副作用小的药物[16-18]。

因此，研究人员不断地研究一些有效且副作用较小的药物来预防PEP[19]。目前有研究[5]表明生大黄对治疗急性胰腺炎有显著的疗效。这可能与生大黄不仅具有抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶的作用，还能减少炎症细胞因子和自由基的释放，有一定的松弛Oddi括约肌功能，具有广谱抗菌、维护肠道屏障功能以及免除肠菌易位的作用有关[20]。生大黄的使用有着几千年的历史，《本草纲目》等著作都对它有详细的记载，生大黄味苦性寒，主要成分为大黄素、大黄酸、蒽醌等，为含蒽醌类衍生物。传统医学认为大黄有下瘀血、荡涤胃肠、清热解毒的功效。现代医学将大黄的药用价值进一步发掘，比如用于治疗消化道出血、急性胰腺炎等。我科早在90年代就使用生大黄对胰腺炎患者进行治疗，效果显著。

为了探讨生大黄是否有预防PEP的作用，本研究结果发现，观察组PEP发病率和高淀粉酶血症要明显低于对照组，且观察组术后无中重度PEP的发生。这可能与生大黄抑制胰蛋白酶原激活，松弛Oddi括约肌功能，抑制炎症级联反应有关。由于生大黄同时具有止血功能，笔者认为生大黄可能具有NSAIDs的抗炎症活性，却没有NSAIDs的副作用。生大黄的主要成分是大黄素，有研究[21]提示，大黄素明显减少了血清淀粉酶，IL-6，过氧化物酶（MPO）和TLR4表达，减少胰腺和肺损伤。本研究同时发现，生大黄可以明显减轻患者术后腹痛的发生率，而且排便时间明显短于对照组。这可能与生大黄可以刺激胃肠道的蠕动，降低腹内压有关。同时在观察期间，患者未出现明显的药物毒副作用，说明生大黄的使用是安全的。通过以上研究，可以推测生大黄可能通过抑制胰腺外分泌，减少消化酶分泌，促进胃肠排空，改善全身内毒素血症，抑制炎症反应，松弛Oddi括约肌等因素从而预防PEP的产生。

总之，生大黄可能在预防PEP的发病率和严重程度以及高淀粉酶血症问题中发挥至关重要的作用。

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