闫 霞 郑佳露 胡 兵

(1 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，中医肿瘤研究所，上海，200032； 2 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤五科，上海，200032)

综述

龙葵碱抗肿瘤作用及机制

闫 霞1郑佳露2胡 兵1

(1 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，中医肿瘤研究所，上海，200032； 2 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤五科，上海，200032)

龙葵碱是龙葵的主要成分，主要包括澳洲边茄碱、澳洲茄碱及龙葵碱等；研究表明龙葵碱在肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、宫颈癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、骨髓瘤、白血病等肿瘤中具有广泛的抗癌作用；可以抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、诱导细胞自噬、增强放化疗作用、抑制上皮-间质转化、抑制肿瘤转移和抑制血管生成；这些研究为龙葵碱的合理应用及开发提供了新的基础。

龙葵碱；中药药理学；抗肿瘤作用；机制

龙葵是SolanumnigrumL.的全草入药，性寒，味苦、微甘，有小毒，具有清热解毒、利水消肿等功效，在临床中常作为抗肿瘤中药使用。龙葵碱是龙葵的主要成分，包括澳洲边茄碱(Solamargine)、澳洲茄碱(Solasonine)及龙葵碱(Solanine)等，具有广泛的抗肿瘤作用[1]。本文总结了近年龙葵碱的抗肿瘤作用研究，为龙葵碱的合理应用与开发提供线索与基础。

1抑制细胞增殖

肿瘤细胞呈现失控增殖，抑制增殖是药物治疗肿瘤的重要作用及机制。Chen等研究发现澳洲边茄碱可以下调Akt表达，促EP4磷酸化；通过PI3-K/Akt的灭活和抑制SP1和NF-κB亚基p65的表达，抑制肺癌细胞的生长[2]。Chen等研究发现澳洲边茄碱可以降低EP4，DNMT1和c-Jun蛋白表达，增加ERK1/2磷酸化抑制人非小细胞肺癌的生长[3]。高世勇等研究发现龙葵碱能显著降低人肝癌HepG2细胞中NAT1的活性，从而抑制人肝癌HepG2细胞增殖[4]。Lv等观察α-茄碱可以通过抑制PCNA表达、AKT磷酸化等机制抑制胰腺癌细胞增殖和肿瘤生长[5]。杨嘹嘹等研究发现龙葵碱能显著抑制胰腺癌细胞贴壁非依赖性增殖，且呈剂量依赖关系，其作用机制可能是下调胰腺癌细胞AKT、mTOR磷酸化蛋白表达，阻断下游靶基因的转录发挥抗肿瘤增殖的能力[6]。

张秋红等研究发现澳洲边茄碱可以抑制人前列腺癌细胞增殖，且呈时间和剂量依赖性；阻滞细胞周期于G1期，其作用机制可能与激活MAKP信号通路以及下调MUC1表达有关[7]。Xiang等研究发现澳洲边茄碱可促AMPKα磷酸化下调p65，降低MUC1表达，抑制前列腺癌细胞的生长；同时发现二甲双胍可以增强澳洲边茄碱对前列腺癌细胞的抗肿瘤作用[8]。赵逸斌等研究龙葵碱可以抑制结肠癌细胞的增殖，其作用机制可能与抑制MEK/ERK和PI3K/AKT蛋白表达相关[9]。

Yamashoji等研究证实α-茄碱和α-卡茄碱等比例混合对C6大鼠神经胶质瘤细胞具有协同细胞毒作用，可以通过损伤细胞膜引起代谢紊乱而抑制肿瘤细胞增殖[10]。Al Sinani等研究发现澳洲边茄碱能抑制原发性和转移性黑素瘤细胞生长，其作用机制与诱导细胞坏死和凋亡相关[11]。Munari等研究澳洲茄碱和澳洲边茄碱在小鼠黑色素瘤B16和F10，人结肠癌HT29，人乳腺癌MCF-7，人宫颈腺癌HeLa细胞，人肝细胞肝癌HepG2细胞和人胶质细胞瘤MO59J、U343、U251细胞中可以抑制细胞增殖[12]。Sun等研究发现澳洲边茄碱通过降解微管和肌动蛋白破坏细胞骨架系统，引发细胞膜急性损伤和破裂，诱导人类K562白血病和鳞状细胞癌KB细胞胀亡(Oncosis)[13]。陈来等研究发现澳洲茄碱能抑制黑色素瘤B16，肺癌细胞A549及小鼠Lewis肺癌细胞的生长，作用机制可能是上调Puma激活p53表达[14-16]。

2激发细胞凋亡

细胞凋亡是细胞内在基因调控的自主性细胞死亡过程，是肿瘤治疗的重要作用机制。张新红等证实龙葵碱可促乳腺癌细胞凋亡，其机制可能与升高胞内Ca2+浓度、降低线粒体膜电位和活化Caspase-3、8有关[17]。Shiu等研究发现澳洲边茄碱在乳腺癌细胞中，可上调凋亡受体TNFR-I、Fas及Bax表达，下调Bcl-2和Bcl-xL表达；促使细胞色素释放C，活化Caspase-3，-8和-9；诱导细胞凋亡[18]。Zhou等研究发现澳洲边茄碱能抑制肺癌细胞增殖并诱导其凋亡，作用机制可能与上调p38MAPK磷酸化、抑制Stat3表达与磷酸化，进而诱导p21表达相关[19]。Huang等研究发现澳洲茄碱能降低小细胞肺癌H446的存活率，抑制其增殖，具有剂量相关性，存活率可降低至16.77%，最高凋亡率为44.62%；同时可上调Bax、Caspase3，下调Bcl-2[20]。

Ji等研究证实龙葵碱促肝癌细胞凋亡，阻滞细胞周期于S期，并可抑制Bcl-2表达[21]。Meng等研究发现龙葵碱在肝癌细胞中可诱导活性氧生成，上调ASK1和TBP-2表达及其激酶活性，抑制HDAC1表达，激发肝癌细胞凋亡[22]。Xie等研究发现澳洲边茄碱能有效抑制人肝癌细胞SMMC7721和HepG2的增殖和促细胞凋亡，阻滞细胞周期于G2/M期，下调Ki67、PC NA、Bcl-2表达[23]。

周怡等通过体外实验证实龙葵碱可以诱导裸鼠人胰腺癌细胞SW1990凋亡,上调Bax、Caspase3，下调Bcl-2表达[24]。王英秀等观察龙葵碱可以抑制胰腺癌细胞增殖，呈时间与剂量依赖性；同时可促胰腺癌细胞凋亡，呈浓度依赖性[25]。Sun等研究发现龙葵碱通过促细胞色素C线粒体释放和caspase活化，下调Bcl-2/Bax比值，降低MMP-2和MMP-9表达激发胰腺癌细胞凋亡[26]。Zhong等通过体外实验证实龙葵碱可以抑制裸鼠前列腺癌肿瘤生长，阻滞细胞周期于G1/S期，并可抑制C-myc、D1、E1、CDK2、CDK4和CDK6表达，上调p21表达诱导细胞凋亡[27]。Pan等观察发现龙葵碱可以抑制人前列腺癌细胞DU145生长，作用机制可能与活化P38，并通过ROS诱导细胞凋亡有关[28]。

房昭等观察发现龙葵碱可促宫颈癌细胞凋亡，抑制COX-2表达[29]。郝敬全等研究发现龙葵总碱对可抑制骨髓瘤细胞增殖，促骨髓瘤细胞凋亡，其机制可能与抑制NF-κB相关[30]。Li等研究发现澳洲边茄碱能诱导诱导骨肉瘤U2OS细胞凋亡，其作用机制上调mRNA、p53、Bax表达，下调Bcl-2表达[31]。Sun等观察发现澳洲边茄碱作用于人白血病细胞K562细胞，可以诱导早期溶酶体破裂，细胞色素C释放；出现明显的细胞内Ca2+超载，下调Bcl-2，上调Bax和caspase-3，-9，通过线粒体途径促细胞凋亡[32]。Li等研究发现澳洲边茄碱有促多药耐药细胞MDR K562/A02凋亡的作用，可能与肌动蛋白破坏和下调MDR1mRNA表达有关[33]。Wu等研究发现澳洲边茄碱提取物SR-T100可通过上调肿瘤坏死因子受体TNFR、Fas、细胞色素C和Bax表达，下调Bcl-X(L)，诱导细胞凋亡[34]。

3阻滞细胞周期

肿瘤细胞呈现失控的增殖周期，阻滞细胞周期可以抑制肿瘤的生长。季宇彬等研究证实龙葵碱在乳腺癌细胞中可以促进α-微管蛋白和MAP-2的合成，使细胞内微管系统发生紊乱，阻滞细胞周期于S期，抑制细胞增殖[35]。Cui等研究发现澳洲边茄碱可以抑制人癌MCF-7，KB，K562和PC3细胞生长，阻滞细胞于G2/M期[36]。Ding等研究表明澳洲边茄碱在肝癌细胞中可阻滞细胞周期于G2/M期，上调Caspase-3表达而诱导细胞凋亡[37]。章俊等研究发现龙葵碱能显著抑制人前列腺癌细胞生长，诱导细胞周期S期阻滞，激发细胞凋亡，其作用机制可能与活化IκB蛋白以及抑制Bcl-2蛋白表达相关[38]。

4诱导细胞自噬

细胞自噬(Autophagy)也称II型程序性细胞死亡(Type II Programmed Cell Death)，是通过自噬溶酶体降解胞内无用的或功能失常的细胞组分，维持细胞稳态的生物过程；是肿瘤治疗重要靶点及作用机制[39]。Hasanain等研究证实在肺癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌细胞中，龙葵碱通过提升细胞内ROS水平，下调的Akt/ mTOR表达激活自体吞噬；触发ER应激和激活UPR途径诱导细胞死亡，发挥抗肿瘤活性[40]。

5抑制上皮-间质转化

上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal Transition，EMT)是指上皮细胞失去上皮细胞的特征获得间质细胞表型的生物过程，EMT细胞呈现上皮标志蛋白表达下调，如E-cadherin等；间质标志蛋白表达上调，如N-cadherin、波形蛋白(Vimentin)；EMT与肿瘤转移密切相关[41-43]。Shen等发现α-龙葵碱可抑制人前列腺癌PC-3细胞存活；低剂量α-龙葵碱可抑制前列腺癌细胞侵袭，上调上皮标志蛋白E-cadherin表达，同时降低间质标记波形蛋白表达，提示α-龙葵碱能抑制前列腺癌细胞上皮-间质转化；此外α-龙葵碱还可下调MMPs表达，抑制ERK和PI3K/Akt信号转导，下调miR-21，上调miR-138表达[44]。

6抑制肿瘤转移

肿瘤转移涉及多个生物过程，如细胞黏附、移动、侵袭，失巢凋亡耐受以及上皮-间质转化等，抑制这些生物过程是防治肿瘤转移的重要策略。Wang等研究证实α-茄碱可以抑制人食管癌EC9706和Eca109细胞的迁移和侵袭且呈剂量依赖性，其作用机制可能与降低MMP-2和MMP-9表达有关[45]。Zhang等研究证实α-龙葵碱能增强肺癌细胞A549和H1299的放化疗敏感性，并可能影响miR-138和FAK表达限制肿瘤细胞的迁移和侵袭[46]。Sani等研究发现澳洲边茄碱能抑制HepG2细胞存活，抑制细胞迁移和侵袭，可能与降低MMP-2和MMP-9表达和功能有关[47]。Lv等研究证实α-茄碱可以剂量依赖性方式抑制MMP-2/9，ENOS，EMMPRIN和CD44的表达，下调Wnt/β-catenin，Akt/mTOR和JAK/STAT信号通路从而抑制胰腺癌的浸润与转移[48]。Lu等发现龙葵碱可通过降低MMP-2和MMP-9活性，抑制JNK和PI3K/Akt以及NF-κB活性，抑制黑素瘤细胞迁移和侵袭，呈剂量依赖性[49]。

7增强放化疗作用

放化疗是肿瘤治疗的主要方法之一，中药联合放化疗已成为我国肿瘤治疗的一大特色。Wang等研究发现α-茄碱可以通过诱导microRNA-138表达增强食管癌细胞的放射敏感性，并且可能是治疗食管癌的有效放射增敏剂[50]。Shiu等研究发现澳洲边茄碱通过下调HER2/neu基因表达，增强乳腺癌细胞对化疗药物MTX、5-FU、CDDP的敏感性[51]。Shiu等研究发现澳洲边茄碱上调乳腺癌细胞中的HER2/neu基因的表达，协同曲妥单抗增强抑制乳腺癌细胞的增殖；还可增强表柔比星诱导的细胞毒性[52]。Liang等研究发现澳洲边茄碱作用于非小细胞肺癌，能上调Fas，下调HER2，增强阿霉素对肺癌细胞的细胞毒作用[53]。Liang等研究发现澳洲边茄碱能上调HER2表达，增强人肺癌H661和H69细胞对曲妥单抗和表柔比星的敏感性[54]。Wu等研究发现澳洲边茄碱提取物SR-T100，可通过下调ALDH1，Notch1和FoxM1表达，增加顺铂和紫杉醇对卵巢癌化疗的敏感性，抑制小鼠A2780 CP70卵巢癌细胞的生长[55]。Cham等研究发现澳洲边茄碱可以增强小鼠肉瘤造模组的免疫力，降低肺癌和乳腺癌细胞对顺铂的耐药[56]。

8抑制血管生成

血管生成与肿瘤生长和转移密切相关，抗血管生成已成为肿瘤常规治疗。Wen等研究在低氧条件下，α-龙葵碱可抑制低氧诱导的血管内皮生长因子表达，并可抑制ERK1/2-HIF-1α和STAT3信号转导[57]。Mohsenikia等证实龙葵碱可抑制乳腺癌细胞增殖和肿瘤生长，其作用机制与增加Bax表达，下调Bcl-2表达诱导凋亡，以及抑制血管生成相关[58]。张桃等在人结肠癌HT-29鸡胚移植模型中，观察到龙葵碱干预后血管新生面积明显降低，微血管密度降低，同时ki-67表达下降；提示龙葵碱能明显抑制人结肠癌HT-29细胞诱导的血管生成[59]。杨雪峰等研究龙葵碱联合VEGF抗体可增强对人结肠癌细胞诱导血管生成的抑制作用[60]。

综上所述，龙葵碱在肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、宫颈癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、骨髓瘤、白血病等肿瘤中具有广泛的抗癌作用；可以抑制细胞增殖、激发细胞凋亡、阻滞细胞周期、诱导细胞自噬、抑制上皮-间质转化、抑制肿瘤转移、抑制血管生成和增强放化疗作用。龙葵碱具有很好的抗癌活性和良好的研究前景，但缺乏相关制剂及临床应用研究，相关的研究进展可以为龙葵碱的临床应用提供新的科学依据。

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(2016-08-09收稿 责任编辑：徐颖)

Anti-cancerEffectsandMechanismofGlycoalkaloidsfromSolanumnigrumL

Yan Xia1, Zheng Jialu2, Hu Bing1

(1InstituteofTraditionalChineseMedicineinOncology,DepartmentofOncology,LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 2The5thDepartmentofOncology,Longhuahospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China)

Glycoalkaloids is one of the main constituents of Solanum nigrum L., including solamargine, solasonine, and solanine. Glycoalkaloids was proved to have anti-cancer effects against lung cancer, breast cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, prostate cancer, leukemia and other malignancies. Glycoalkaloids can inhibit cell proliferation, induce apoptosis and autophagy, block cell cycle, enhance effects of chemotherapy, inhibit epithelial-mesenchymal transition, metastasis and angiogenesis. These studies provide new basis for rational application and development of Glycoalkaloids.

Solanum Glycoalkaloids; Pharmacology of Chinese materiamedica; Anti-cancer effects; Mechanism

R285

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.062

国家自然科学基金(81273726，81473625)；上海市中医药事业发展三年行动计划(ZY3-CCCX-3-3025)；上海市科技支撑项目(16401902500)

闫霞(1989.05—)，女，硕士研究生，研究方向：肿瘤生物学与中医药抗癌作用及配伍研究，E-mail：gracemihe@163.com

胡兵(1971.09—)，男，博士，研究员，硕士研究生导师，研究方向：肿瘤生物学与中医药抗癌作用及配伍研究，E-mail：beearhu@hotmail.com