王杰颖 朱 威 连 石

(首都医科大学宣武医院皮肤性病科，北京 100053)

·皮肤病性病诊疗与研究·

外用西罗莫司治疗结节性硬化症面部血管纤维瘤研究进展

王杰颖 朱 威 连 石*

(首都医科大学宣武医院皮肤性病科，北京 100053)

结节性硬化症是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，引起多器官错构瘤。60%的病人伴面部血管纤维瘤，严重时可致毁容。口服哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂如西罗莫司可治疗结节性硬化相关症状，提出外用西罗莫司治疗面部血管纤维瘤效果较好，本文就西罗莫司的作用机制、临床治疗效果、不良反应做一综述。

结节性硬化症；面部血管纤维瘤；西罗莫司

结节性硬化病(tuberous sclerosis complex, TSC)是一种常染色体显性遗传病，新生儿发病率大约为 1/5 000～1/10 000[1]。可累及多个系统，除特征性的神经系统、皮肤损害外，还可引起眼、心脏、肺、肝脏、肾脏等良性错构瘤[2]。

约80%的TSC病人都存在一个或多个特征性皮肤病变，包括色素减退斑、面部血管纤维瘤、鲨革样斑、甲下纤维瘤等[3]。国际指南[4]推荐在首次接诊TSC病人时应进行详细的皮肤科检查，此后每年检查1次。TSC相关皮肤病变没有显著的恶变风险，随年龄增长其数量和体积也进行性增加，青春期后趋于稳定，未经治疗者不会自行改善或消退[5-6]。有研究[7]表明约60%的TSC病人伴有面部血管纤维瘤，可造成毁容性损害，严重影响病人身心健康及生活质量[8]，应积极治疗。治疗面部血管纤维瘤的方法主要有冷冻、激光、电灼、化学剥脱、手术切除、磨削等，均为有创治疗，对于部分病人尤其是儿童病人接受程度低，且存在一定的合并症及复发风险[9]。

临床上治疗TSC常口服哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂，如西罗莫司及依维莫司。西罗莫司抗真菌作用在1975年发现，随后发现其抗T细胞活性，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准其作为器官移植的免疫抑制剂、抗癌药物、治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma,SEGA)[9]。

2011年研究[10]显示外用西罗莫司治疗面部血管纤维瘤有效后,陆续有研究[11-12]得出相似结论，但目前无市售制剂，且外用西罗莫司的安全性及潜在风险仍需进一步探索。本文就外用西罗莫司治疗结节性硬化面部血管纤维瘤做一综述。

1 TSC面部血管纤维瘤的发病机制

TSC1基因位于常染色体9q34，基因组DNA长度为50 000，含有23个外显子，编码错构瘤蛋白；TSC2基因位于常染色体16p13.3，基因组DNA长度为45kb，含有42个外显子，编码马铃薯球蛋白。错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白形成错构瘤-马铃薯球蛋白复合体激活鸟苷三磷酸酶(guanosine triphosphate, GTPase)，抑制mTOR。mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、增生、分化、细胞周期调控等多个方面起到重要作用[11]。

当TSC1或TSC2基因突变时会引起错构瘤-马铃薯球蛋白复合物功能丧失，mTOR通路被异常激活，导致蛋白质翻译、细胞增生过度[12]。TSC2突变概率比TSC1高5～6倍，相对的临床表型也更加严重[13]。也有研究[14]发现TSC 病人血管纤维瘤中的成纤维细胞产生了较多的表皮生长因子，刺激表皮增生，使表皮增生速度超过凋亡速度，引起了面部血管纤维瘤等TSC相关病变。

2 外用西罗莫司治疗TSC面部血管纤维瘤的作用机制

TSC1或TSC2基因突变导致mTOR信号通路活性增强是引起TSC的分子基础。mTOR抑制剂针对致病靶点阻断这一信号通路从而治疗TSC，成为近几年的研究热点。

西罗莫司能特异性地阻滞mTOR通路，其进入细胞后便和胞内受体FKBP12形成FKBP12-西罗莫司复合物，进而与mTOR的FKBP12-西罗莫司复合物结合位点(FKBP12-rapamycin binding，FRB)结合，抑制mTOR活性，同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶和真核延伸因子4E结合蛋白的活性，阻断蛋白合成、导致细胞周期停滞[15]。西罗莫司也可通过抑制低氧诱导因子的表达以减少血管内皮生长因子的释放，或直接抑制血管内皮生长因子[16]，从而抑制面部血管纤维瘤的发展。

西罗莫司分子量为914.2 g/mol，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂，可从表皮浅层渗入真皮深层作用于血管纤维瘤。Rauktys等[17]发现敲除TSC2基因的小鼠长出了肿瘤，局部应用西罗莫司软膏发现可以减缓肿瘤发展。

3 外用西罗莫司的临床应用及治疗效果

目前多数研究[6，10，18]为个案报道或病案系列，各研究[6，10，18]配制的西罗莫司制剂浓度、剂型各不相同，浓度从0.015%到1%，剂型包括凝胶、软膏、溶液等。Tanaka等[19]通过三维培养皮肤来研究西罗莫司透皮吸收效果，结果显示，西罗莫司凝胶体外经皮吸收效果明显优于西罗莫司软膏、西罗莫司混合他克莫司软膏。

Tu等[5]对19例面部血管纤维瘤病人应用0.1%～1.0%西罗莫司软膏， 17例明显改善，有2例较为严重的面部血管纤维瘤病人中度改善，且使用1%西罗莫司软膏者改善效果更好、速度更快。Tanaka等[19]对11例面部血管纤维瘤病人两侧脸颊分别外用0.2%(质量分数)西罗莫司、空白基质，12周后外用0.2%(质量分数)西罗莫司侧的血管纤维瘤红斑、直径、凸起程度与空白基质侧相比得到明显改善。

Koenig等[20]将28例病人分成3组，分别使用低浓度西罗莫司0.015%、0.03%及空白对照组6个月，73%使用西罗莫司的病人自觉症状改善，对照组为38%，没有不良反应报告，差异无统计学意义(P>0.05)。故低浓度西罗莫司制剂安全性虽高但治疗效果稍差，浓度稍高时，治疗面部血管纤维瘤大多效果良好。

国内现仅有1项关于外用西罗莫司制剂的研究，王森分等[21]对20例TSC伴发面部血管纤维瘤患儿外用0.1%(质量分数)西罗莫司软膏每日2次，持续使用3个月后，皮损颜色明显变淡，体积明显缩小，瘤体数量减少，还有2例皮损完全消退。家长满意度高，无严重系统及皮肤不良反应发生。在儿童期外用西罗莫司治疗面部血管纤维瘤效果更好，尤其是10岁以下的儿童[5，22]。

目前联合治疗的研究[23-24]也越来越多，外用西罗莫司联合脉冲染料激光、电灼烧、剥脱式点阵激光在预防复发方面效果可能更好。也有研究[25]应用0.2%(质量分数)西罗莫司凝胶治疗TSC病人色素减退斑也得到良好治疗效果。

4 外用西罗莫司制剂的不良反应

口服西罗莫司的不良反应目前研究的较多，包括口腔炎、上呼吸道感染、口腔溃疡、鼻咽炎、腹泻等[26-27]，外用西罗莫司制剂作为一种新的治疗方法，观察到的不良反应较少。目前较为常见的是引起皮肤干燥、刺痛、皮炎等，在低浓度时不良反应较少，高浓度时不良反应较明显。Wataya-Kaneda等[27]对36例面部血管纤维瘤病人外用西罗莫司凝胶，13例(36%)病人出现轻度皮肤干燥，11例(31%)病人出现轻度皮肤刺激，在使用润肤霜后可缓解。西罗莫司溶液制剂常存在皮肤刺激，但在减少使用次数或外用糖皮质激素后即可缓解[28-29]。有1名儿童在使用西罗莫司软膏时出现口周皮炎，在应用一段时间红霉素后口周皮炎缓解，且再使用西罗莫司软膏无不适[5]。除了药物本身的刺激性，上述不良反应也可能与配制药物时添加的防腐剂及添加剂有关，可在用药同时应用一些皮肤保护剂[30]。

外用西罗莫司制剂需要定期检测血药浓度，有部分病人尤其是儿童病人在检测血药浓度时为阳性，最高0.8 μg/L[5]，远低于口服西罗莫司达到免疫抑制的血药浓度8～20 μg/L，一般认为低于1 μg/L为安全的。

5 总结

综上所述，结节性硬化是因TSC1、TSC2基因突变导致mTOR通路异常激活引起的全身多系统病变，尤以面部血管纤维瘤最为影响容貌。外用mTOR抑制剂如西罗莫司是治疗TSC相关面部血管纤维瘤的有效方法，使用方便，目前研究显示安全性高、不良反应少，越早期治疗效果越好。其最佳配方仍在研究之中，目前凝胶制剂为最优选，溶液制剂最不推荐。最宜浓度尚不明确。在使用前应与病人签署知情同意书。

外用西罗莫司制剂治疗TSC相关面部血管纤维瘤仍需临床大样本随机对照研究以进一步明确其远期疗效、安全性、复发率等。有研究[31]开发了面部血管纤维瘤严重程度指数(facial angiofibroma severity index，FASI)以量化评估病人的严重程度及治疗效果，可在将来研究中加以应用。

外用西罗莫司制剂给面部血管纤维瘤病人带来了新的治疗理念，使血管纤维瘤一定程度消退，提高病人生活质量，未来有很好的应用前景。

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Topicalrapamycinforthetreatmentoffacialangiofibromasintuberoussclerosiscomplex

Wang Jieying, Zhu Wei, Lian Shi*

(DepartmentofDermatologyandVenereology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a kind of autosomal dominant neurocutaneous syndrome which causes hamartomatous growths in multiple organs. Facial angiofibromas occur in up to 60% of patients and can cause severe facial disfigurement. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors such as rapamycin have been used to treat symptoms associated with the TSC. Recently, topical rapamycin has been proposed as an effective option to treat angiofibromas. In this paper, the mechanism, clinical applications, therapeutic effect and adverse reactions of rapamycin are reviewed.

tuberous sclerosis complex; facial angiofibromas; rapamycin

*Corresponding author， E-mail：drlianshi@sina.com

时间：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.008.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.005]

R593.27

2017-05-09)

编辑 慕 萌