丁 也，谭小平，郭 阳

拉莫三嗪单药治疗妊娠期癫痫的研究进展

丁 也，谭小平，郭 阳*

拉莫三嗪(LTG)是目前单药治疗妊娠期癫痫使用最多的抗癫痫药物(AEDs)之一。本文回顾了LTG在妊娠期的药动学、治疗药物监测、药物剂量调整方法及不良反应，发现LTG的药动学在妊娠期变化显著，在治疗妊娠期癫痫过程中应进行血药浓度监测，使目标浓度值在有效治疗浓度范围内；LTG安全性较高，对后代的致畸作用低于其他AEDs，对后代的认知能力没有明显影响。

拉莫三嗪；妊娠；药动学；血药浓度；畸形

0 引言

妊娠期癫痫发作对孕妇及胎儿可产生多种危害，后果严重[1]。目前口服抗癫痫药物(Antiepileptic drugs，AEDs)仍然是主要的治疗手段[2-3]。但AEDs可不同程度地通过胎盘屏障，存在致畸风险[4-5]。因此，妊娠期推荐使用单一最低有效剂量AED进行治疗[1,3]。拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)是目前育龄期及围生期女性单药治疗使用最多的AEDs之一[6-9]，是妊娠期癫痫治疗研究最充分、证据最充足的新型AED[2]。本文就LTG在单药治疗妊娠期癫痫的药动学、药物浓度监测、安全性等方面进行综述，以指导临床合理用药。

1 妊娠期LTG的药动学变化

1.1 变化情况 LTG的药代动力学在妊娠期变化显著。国外多项研究表明，LTG的清除率在妊娠期明显上升，在产后2～4周可以迅速降至妊娠前水平[10-14]。Reisinger等[10]在对95例癫痫孕妇的115次妊娠的回顾性分析中发现，69次妊娠使用LTG单药控制，其清除率变化高于其他药物，在妊娠早期、中期、晚期分别上升89%、191%、140%。Fotopoulou等[11]对9例LTG单药治疗的癫痫孕妇进行前瞻性研究，结果显示，妊娠早期、中期、晚期LTG的清除率分别上升为妊娠前的197%、236%、248%，分娩时达最高值(264%)，产后1周下降至218%，产后3周恢复至妊娠前水平。Pennell等[12]对14例LTG单药治疗的癫痫孕妇进行研究，发现LTG的清除率在妊娠期逐渐升高，妊娠晚期时未去除体重影响的表观清除率上升至361.2%，去除体重影响后的相对清除率上升至332.6%，妊娠32周时达高峰，随后逐渐下降，产后恢复至妊娠前水平。Pennell等[13]另一项对53例癫痫孕妇的队列研究发现，妊娠晚期LTG的总清除率及游离清除率分别升高94%、89%。Polepally等[14]的研究纳入60例LTG单药治疗癫痫发作和/或双相情感障碍的孕妇，发现77%的孕妇出现清除率显著上升，妊娠早期、中期、晚期分别上升76%、153%、219%，其余23%分别上升7.5%、15%、21%，上升幅度较小。LTG血药浓度/剂量比值在妊娠期明显下降。De Haan等[15]对12例LTG单药治疗的癫痫孕妇进行研究，发现LTG血药浓度/剂量比值逐渐下降为基线水平的40%。Petrenaite等[16]对11例癫痫孕妇进行回顾性研究，发现LTG血药浓度/剂量比值在妊娠中期及晚期分别下降65.1%、65.8%。国内针对妊娠期的LTG药代动力学研究报道较少。

1.2 变化原因 LTG主要在肝脏通过尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGT)作用，与葡萄糖醛酸结合，形成无药理活性的代谢物，然后通过肾脏排泄，主要代谢产物(70%)为N-2-葡萄糖醛酸结合物(Lamotrigine-2-N-glucuronide，2-N-GLUC)[17]。Ohman等[18]通过研究15例LTG治疗的癫痫孕妇发现，妊娠期LTG血药浓度的下降与代谢产物2-N-GLUC水平增高提示的代谢增加有关。妊娠期雌激素水平升高可诱导UGT酶系统，从而增加LTG的代谢[19-20]。Reimers等[21]研究发现，LTG血药浓度下降在妊娠不同时期的主要原因不同，妊娠早期主要与肾脏血流量增加、肾脏排泄增多有关，妊娠中晚期与雌激素升高诱导的葡萄糖醛酸化过程增强有关；此外，妊娠期血流量增加所致的药物分布增加亦可导致血药浓度下降。

2 妊娠期LTG的血药浓度监测及剂量调节

2.1 监测方法 依据LTG在妊娠期的药代动力学特点，在治疗妊娠期癫痫过程中应进行血药浓度监测。监测频率目前并没有一致意见，从每周1次到每3个月1次不等[14]。Pennell等[13]的研究发现，血药浓度低于目标浓度(可以控制癫痫发作且无不良反应发生的最低血药浓度)的65%是癫痫恶化的重要预测指标。应根据血药浓度监测结果调整LTG剂量。Sabers等[22]在研究中指出了妊娠期LTG调量的方法：①在妊娠前或妊娠早期尽早确定目标浓度值；②妊娠期每4～5周监测血药浓度，高于目标浓度时不需调量，低于目标浓度时加量20%～25%，每4～5周重复上述过程；③产后每1～2周监测血药浓度，低于目标浓度时不需调量，高于目标浓度时减量20%～25%，每1～2周重复上述过程。

2.2 目标浓度值范围 妊娠期LTG的血药浓度变化个体差异大[23]。总体来说，目标浓度值应在有效治疗浓度范围内。目前国内外尚无统一的LTG有效治疗浓度标准。May等[24]推荐LTG的有效血药浓度范围为1～4 μg/mL；Krasowski等[25]推荐的范围为3～14 μg/mL；廖卫平等[26]得出的范围为1～8 μg/mL；陈晓燕等[27]研究发现，LTG在血药浓度<1 μg/mL的患者中仍有显著疗效，而在>8 μg/mL时，不良反应无明显增加，认为LTG有效治疗浓度范围可能不仅局限于1～8 μg/mL。

2.3 其他样本选择 癫痫孕妇血药浓度监测需在妊娠期间及产后早期多次采血，频繁的有创检查给患者带来诸多不便。有学者进行了其他样本来源在药物浓度监测方面的研究，主要包括唾液及乳汁。Ryan等[28]采集31例癫痫患者的唾液与血样进行研究，发现唾液与血液中药物浓度相关性良好。Malone等[29]收集7例成人志愿者和20例儿童及青少年的血样及刺激与非刺激条件下的唾液，结果两种唾液药物浓度无明显差异，唾液药物浓度与血药浓度显著相关，认为唾液LTG浓度监测是一个可行的治疗药物监测方法。唾液相对血液采集无创、方便、价格低，有望成为今后无创检测LTG药物浓度的主要样本来源。

LTG可以通过乳汁排泄暴露于胎儿体内，对其有潜在的风险，因此，哺乳期女性癫痫患者需要测定乳药浓度。目前国内外已有测定拉莫三嗪乳汁浓度的报道，检测方法主要为高效液相色谱法[30-31]。

3 LTG对后代的影响

3.1 致畸作用 AEDs可以导致胎儿的中枢神经系统及颅骨脊柱、面部、心血管系统、泌尿生殖系统、消化系统、肢体及骨骼、呼吸系统等产生畸形。普通人群出生时主要先天性畸形(Major congenital malformations，MCMs)的发生率为1.6%～2.1%，AEDs单药治疗时，MCMs的发生率为4.5%[3]。LTG是一种叶酸拮抗剂，有导致胎儿畸形的风险。LTG单药治疗妊娠期癫痫的致畸率低于传统AEDs，主要畸形是唇腭裂。Dolk等[32]报道，其唇腭裂发生几率不超过1/550个婴儿。一些研究表明，LTG治疗妊娠期癫痫的致畸率与正常人群无显著差异[33-34]。Cunnington等[33]报道了1 558例早孕期LTG暴露的孕妇，共有35例胎儿发生MCMs，没有检测到因LTG单药治疗而导致的MCMs增加。Vajda等[34]报道了1 052例妊娠期AEDs单药治疗的孕妇(其中服用LTG者243例)，未发现LTG与婴儿畸形有关，且经Logistic回归分析后，未观察到LTG剂量增加与婴儿畸形有关。但亦有研究表明，LTG的用量对于其致畸率有较大影响。Morrow等[35]报道，与摄入量<100 mg/d及100～200 mg/d相比，摄入>200 mg/d的LTG具有更高的致畸风险。Tomson等[8]研究表明，与正常摄入量相比，当LTG剂量>300 mg/d时，致畸率明显升高。

3.2 认知和行为发育缺陷 Meador等[36]报道了309例在宫内接触过LTG、苯妥英、卡马西平和丙戊酸的婴幼儿3岁时的平均智商，LTG组高于其他组。在其进一步研究中[37]，没有发现LTG对婴幼儿的语言和非语言的认知能力有影响。一项北爱尔兰的研究表明，LTG对神经发育无明显有害影响[38]。

4 结语

LTG治疗妊娠期癫痫相对安全，应结合LTG妊娠期的药动学变化，进行科学的血药浓度监测，尽量使用最小剂量，以减少致畸作用。

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Research progress on lamotrigine monotherapy in the treatment of epilepsy during pregnancy

DING Ye,TAN Xiao-ping,GUO Yang*

(Department of Neurology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Lamotrigine (LTG) is one of the most widely used antiepileptic drugs (AEDs) in the treatment of pregnant women with epilepsy.In this paper,we reviewed the pharmacokinetics,therapeutic drug monitoring,drug dose adjustment methods and adverse reactions of LTG in patients during pregnancy.The pharmacokinetics of LTG in pregnancy is significantly changed.Blood drug concentration monitoring should be carried out in the treatment of epilepsy during pregnancy so that the value of the target concentration is in the range of effective treatment.LTG is relatively safe.The teratogenicity effect of LTG on the offspring is lower than that of the other AEDs.LTG has no significant effect on the offspring′s cognitive ability.

Lamotrigine；Pregnancy；Pharmacokinetics；Blood drug concentration；Malformation

2016-10-20

中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708027