聂双双 李海鹰 王双

衰弱综合征与老年糖尿病

聂双双 李海鹰 王双

衰弱综合征是一种常见的老年综合征,介于健康和失能之间,包括健康、衰弱前期、衰弱3种状态。糖尿病由于其严重的心脑血管、肾脏及眼底病变等并发症,威胁人们的健康。衰弱和糖尿病在流行病学特点、病因和发病机制以及对老年人预后的评价等方面具有诸多联系。此外,合并衰弱综合征的老年糖尿病病人,降糖目标的制定、降糖药物的选择及糖尿病的转归均可能不同。阐明二者的关系对降低衰弱的发病率和提高老年糖尿病病人的照护水平具有重要的临床意义。本文将对糖尿病和衰弱综合征的相关问题进行综述。

1 衰弱综合征与老年2型糖尿病的流行病学特点

衰弱是一种增龄相关的生理及功能改变的状态[1],表现为老年人生理储备下降，机体易损性增加、对抗应激的能力减退[2],不良事件(如跌倒、认知损害、功能依赖、失能、死亡等)的发生率增加等[3-5]。由于使用的测量方法不同[包括衰弱表型法(FP)、临床衰弱量表(CFS)、衰弱指数(FI)及“FRAIL”衰弱量表等][4,6-7],衰弱的患病率在不同的国家及机构中不同,范围在4.0%～59.1%之间[5,8-10]。总体来说随年龄增加,衰弱的患病率升高,且女性高于男性[11]。我国的研究数据表明,住院老年人群中,衰弱患病率为15.1%[12],社区老年人群中衰弱患病率为5.7%。

另一方面,中国糖尿病患病率随着生活水平的提高、生活方式及社会环境的改变逐年升高[13-14],从1980年<1%到2010年11.6%[15]。≥65岁老年人群中,糖尿病患病率达30%;而糖尿病人群中有一半为≥65岁老年人[16]。

2008～2010年的一项前瞻性队列研究纳入1750例≥60岁社区老年人,其中糖尿病病人346例,非糖尿病病人1404例,经过3.5年的随访,糖尿病人群衰弱患病率为非糖尿病人群的2.18倍(95%CI: 1.42～3.37)[17]。2011～2012年四川大学华西医院老年医学中心对146例住院糖尿病老人进行了衰弱综合征患病率的筛查。结果显示,老年住院糖尿病病人中衰弱患病率为15.1%,衰弱前期患病率为37.7%[12]。有研究者纳入1754例≥65岁社区老年非糖尿病人群(其中衰弱病人174例,衰弱前期830例,健康750例),经过平均4.4年的随访,有265例老年人罹患糖尿病。研究者们利用Logistic 回归分析对各种混杂因素进行调整,结果表明,与健康人群相比,衰弱及衰弱前期老人糖尿病的患病风险均增高(OR衰弱为1.87,95%CI衰弱为1.31～2.13;OR衰弱前期为1.60,95%CI衰弱前期为1.27～2.00)。 在医疗照护方面,28%的老年糖尿病病人需要日常生活照料，而非糖尿病病人则只有16%。原因可能与糖尿病老年人群比普通老年人群合并其他疾病(如高血压、冠心病、痴呆、中风、功能依赖等)的风险增高有关[18]。

2 衰弱综合征与老年糖尿病的病因学联系及预后影响

衰弱与老年糖尿病,二者相互作用、相互影响。糖尿病可加速老化进程,促进衰弱的发生[19],二者大部分病因重叠。肥胖、营养不良、骨骼肌肌量减少、内环境紊乱、炎症介质增加、神经内分泌失调及合并慢性疾病与衰弱发生有关[20-21]。一方面糖尿病促进衰弱发生。高血糖状态可通过抑制骨骼肌细胞的生长而造成肌肉萎缩[22];胰岛素抵抗可通过抑制骨骼肌细胞能量代谢而造成肌肉收缩障碍[23];加之糖尿病病人骨骼肌再生障碍,脂肪细胞堆积导致肌细胞体积的减小及力量的减退[24]。因此,与非糖尿病人群相比,糖尿病病人骨骼肌体积、力量均减小,肌少症的发生风险增加,衰弱患病率增高。另外持续高血糖状态、胰岛素抵抗及营养不良所致类胰岛素生长因子、维生素D、生长激素等的缺乏,亦可造成肌量、骨质的减少[25];糖尿病周围神经病变及血管病变影响病人的运动功能[26]。同时低血糖可影响病人中枢神经系统及心肌代谢,造成认知功能减退、心功能异常,导致衰弱的发生[27]。在治疗方面,限制能量摄入的糖尿病饮食可能加重衰弱发生。有研究表明,对于一般情况较差的老年人,糖尿病饮食控制可加重病人营养不良风险,导致肌肉代谢减弱、低血糖,增加衰弱综合征风险[28]。某些降糖药物,如二甲双胍,可通过影响病人食欲而减少病人进食量,达到控制血糖的目的,但对于老年人群,则可能导致营养不良风险增加[29]。另外,糖尿病病人炎症介质的增加[30]、肥胖及其他由糖尿病所致慢性疾病也可促进衰弱的发生与发展。

另一方面衰弱综合征使老年人群胰岛素抵抗增加、血糖水平升高、糖尿病患病风险增加[26]。衰弱状态下,氧化应激水平的提高、核酸损伤的加重及端粒长度的缩短[31-33],炎症刺激因子水平升高等都与糖尿病的发生有关[34]。这方面的研究还有待深入。

在预后方面,合并衰弱综合征的老年糖尿病病人,糖尿病并发症和死亡的风险均增加。对住院老年糖尿病病人进行1年再入院及死亡率随访,发现衰弱人群再入院次数≥3次的人群所占比例为健壮人群的5.99倍;健壮的老年糖尿病人群中无1例死亡,而合并衰弱前期状态的老年糖尿病病人死亡率为3.6%,合并衰弱状态的死亡率高达22.7%,3组之间差异有统计学意义(P<0.001)[12]。这组数据印证了衰弱综合征和糖尿病之间相互促进,预后不良。更大宗和长期随访发现,衰弱老人糖尿病并发症的患病率是非衰弱老人的2.62倍[35]。随衰弱患病率的增加,人群死亡率由75.9%增至87.0%[36]。另外,合并衰弱综合征的老年糖尿病病人,其治疗方案及治疗目标与衰弱人群有所不同。合并衰弱综合征的老年糖尿病病人在利用常规方案进行治疗的过程中,跌倒、失能、药物不良反应及低血糖事件的发生风险增加[37-38]。

3 合并衰弱综合征的老年糖尿病病人血糖控制目标的研究现状

糖尿病合并衰弱的老人,低血糖事件发生率增加,由此所致并发症、合并症增加[39]。以合并衰弱综合征的老年糖尿病病人血糖控制为终点事件的研究不多。现有研究结果也不一致。糖尿病控制与并发症研究(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等认为糖尿病病人糖化血红蛋白(HbA1c)需控制在<7%[40]。糖尿病病人心血管风险干预研究(ACCORD)及退伍军人糖尿病研究(VADT)纳入了伴有多种合并症的老年病人,结果显示HbA1c<6.5%不能给病人带来更多心血管获益[41-42]。由于众多大型研究中研究对象并不包括患有多种慢性疾病的老年人,因此老年糖尿病人群适宜的血糖控制水平一直有争议。近期有研究表明死亡率与HbA1c之间呈“J”型关系,当基础HbA1c>8.4%时,死亡率显著增加,而与研究人群的年龄无明显相关;但在≥71岁人群中,HbA1c<6.5%时,病人的死亡率反而增高;在随访中,仅以HbA1c为观察指标,年龄<71岁且HbA1c>7.4%或者年龄>71岁,HbA1c>8.4%,其死亡风险将增加[43]。另外,当糖尿病病史较短(<10年)时,HbA1c>7.4%死亡率将增加;而病史较长时,HbA1c>8.4%死亡率显著增加。

总结目前老年糖尿病血糖控制目标的临床研究有如下特点:(1)关于衰弱人群强化降糖方案的研究较少，强化降糖获益所需时间长于衰弱老人的预期寿命,故而其获益的研究证据较少;(2)对于衰弱糖尿病人群严格降糖所致的微血管收益评定依据多为中间指标,如尿蛋白含量的增减,而不是透析、血浆置换比例的增减这样的终点指标,因此还有待深入研究。

基于上述现状,多数学者认为合并衰弱综合征的老年糖尿病病人的血糖控制目标需考虑衰弱的程度及病人的预期寿命2个因素。为此,IDF2014年版《老年糖尿病管理全球指南》提出老年糖尿病病人降糖方案的选择需综合考虑病人的功能状态、共病情况(尤其是合并有心血管疾病的情况)、低血糖发作史及低血糖危险因素以及小血管并发症等。并指出对于功能独立的老年人，HbA1c控制在7.0%～7.5%为宜,功能依赖者在7.0%～8.0%之间,合并衰弱的老年病人,建议可适当放宽至8.5%[37]。因此强化降糖方案不适合合并衰弱的老年2型糖尿病病人。因此,学者们建议这类人群HbA1c应控制在8%或以上,或根据个体差异决定其血糖控制上限[38]。

4 合并衰弱综合征的老年糖尿病病人的治疗证据

4.1 生活方式干预 饮食控制与运动干预是糖尿病病人的基础治疗方式。但对于合并衰弱综合征的老年糖尿病病人,糖尿病饮食的制定及实施有特殊之处。意大利的一项研究纳入802例≥65岁老年人群,对其能量摄入及衰弱患病情况进行调查分析,结果显示,每日能量摄入≤21 kcal/kg的人群衰弱患病率为正常能量摄入者的1.24倍;较低的蛋白质、维生素及叶酸的摄入与衰弱的发生密切相关[44]。因此,此类人群不应推荐特殊的糖尿病饮食及管理,而应适当增加蛋白质及能量摄入,避免不合理的体质量下降及营养不良的发生[28]。IDF 2014年版《老年糖尿病管理全球指南》中指出,对于合并衰弱的老年糖尿病病人,需常规进行营养评估,以明确是否存在营养不良、体质量减低等不良现象,并及时给予合理的营养补充[37]。关于运动干预,有研究人员对3075例老年人的运动方式进行调查,经过5年随访,研究者们发现,体力活动较少的老年人衰弱患病率较高,约为正常体力活动者的1.45倍[45]。故对于合并衰弱综合征的老年糖尿病病人,为维持当前体能并阻止功能的进行性减退,需进行轻度的抗阻力、平衡能力训练,并适当增强臂力[37]。

4.2 药物干预 各类降糖药物[口服药如磺脲类、格列奈类、双胍类、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DDP-Ⅳ),注射制剂如胰岛素及胰岛素类似物、胰升糖素样多肽1(GLP-1)类似物]都可以在老年糖尿病病人中应用,但证据不足。2007～2010年间在ClincalTrials.gov 网站上注册了2500个糖尿病药物研究,其中约30.8%的研究排除了年龄≥65岁的老年人群,并且多达54.9%的研究排除了年龄≥75岁的老年人[46]。合并衰弱综合征的临床研究更少。由于合并衰弱综合征的老年糖尿病病人低血糖发生风险升高、药物不良反应增加,在降糖药物使用过程中,需注意低血糖风险,尤其关注药物联用及饮食不规律人群[47-48]。尽管α-葡萄糖苷酶抑制剂与双胍类药物引起低血糖发作的案例较少,但对于衰弱老人需注意其严重的胃肠道不良反应及其营养状况[48-50]。同时需要关注噻唑烷二酮类降糖药物在衰弱老人中存在充血性心力衰竭及髋关节骨折风险[51-52];应用胰岛素时由于视力、记忆力、理解力等各方面的限制[57],推荐与照料者密切互动;GLP-1类似物需注意其胃肠道不良反应所致的营养不良风险及胰腺炎可能[53-54]。总体原则:小剂量开始,逐渐滴定至合理用量;一线用药不能控制的高血糖病人,可联用磺脲类或者DPP-Ⅳ抑制剂,或对口服药物不能耐受者可调整用药方案为基础胰岛素;对于双联降糖药物仍不能控制的高血糖病人可三联用药,但需避免药物间的相互作用;关注病人的功能状态;关注低血糖风险;简化病人的胰岛素方案;避免复杂的用药方案及用药负担,减轻病人的肝肾功能及经济负担[37]。

5 总结

衰弱综合征与糖尿病二者相互关联,相互影响,严重影响老年人群的生活质量。对于老年糖尿病病人应积极预防控制感染,加强营养,改善胰岛素抵抗,以预防衰弱的发生,推迟或延缓其发展。对于合并衰弱的老年病人,在积极控制血糖的同时,更应关注其预期寿命,注重病人生活质量的提高,避免各种不良事件的发生。由于衰弱是临床干预窗,应积极筛查、诊断衰弱;对于合并衰弱的老年糖尿病病人的血糖控制目标和降糖方案的制定需要个体化。还需在衰弱综合征与老年糖尿病病人中开展更多的预后、干预研究以提高其照护质量。

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四川省卫生和计生委重点课题(16ZD001)

610041四川省成都市，四川大学华西医院老年医学中心(聂双双，王双)；266300山东省青岛市，青岛市中心医院干部保健科(李海鹰)

王双，Email：wangs0211@hotmail.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.03.002

2017-01-04)