张茴燕，殷小平

·综述·

一氧化碳对TLR4/NF-κB信号通路影响的研究进展

张茴燕，殷小平

在炎性反应中Toll样受体4（TLR4）触发细胞内信号传导通路，从而激活核转录因子-κB（NF-κB），调控大量炎性因子释放。一氧化碳（CO）是一种新型递质，在多种炎性反应动物模型中，低浓度CO具有抗炎作用，而其发挥抗炎作用的机制十分复杂。本文就CO对TLR4/NF-κB信号通路影响的研究进展做一综述，阐述CO的抗炎作用。

一氧化碳；TLR4/NF-κB信号通路；炎症；抗炎作用

Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）与临床上许多炎症疾病有密切的关系。TLRs家族中的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）受体可与病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）结合，通过信号传导激活核转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），对其下游炎性基因进行调控，促进炎性因子的表达，参与多种器官炎症疾病的发病过程。目前研究发现低浓度的一氧化碳（carbon monoxide，CO）在体内具有抗炎性损伤的作用，能抑制TLR4/NF-κB信号通路。进一步深入研究CO与TLR4/NF-κB信号通路之间的内在联系，有助于明确CO发挥抗炎性损伤的作用机制。

1 CO的基本特性

内源性CO产生的主要途径为血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）催化血红素降解为CO、胆红素/胆绿素和亚铁离子。HO有3种类型：HO-1、HO-2及HO-3（存在于大鼠脑内，而人脑内未发现）。HO-1是可诱导的血红素降解的起始酶和限速酶，生理水平下在组织中低表达，在缺氧、氧化应激、炎性反应、血红素、细菌内毒素、重金属等外界刺激下可诱导表达增加。有研究表明HO-1发挥抗炎性反应、抗氧化应激及抗细胞凋亡等细胞保护作用与其代谢产物CO有着密切的关系。

过去认为CO对人体是一种毒性物质，CO与血液中的血红蛋白具有较高的亲和力，与之结合产生碳氧血红蛋白，导致血红蛋白不能与氧气结合，从而引起机体组织出现缺氧，人体窒息死亡。1988年Harbin等通过研究发现低浓度CO对人体并没有神经毒性[1]。随后大量实验研究发现低浓度CO在体内有着重要的生物学效应，CO通过抑制T型Ca2+通道抑制细胞增殖[2]。在氧化应激下，细胞内的CO抑制DNA突变和凋亡反应，直接参与DNA修复过程[3]。CO可升高细胞内环磷鸟嘌呤核苷（cyclophosphate guanosine，cGMP）的浓度，抑制胞质中Ca2+促进K+进入细胞内，抑制血管活性物质的产生，舒张血管及抑制血小板聚集[4]。CO也可抑制炎性因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，iNOS）、细胞间粘附因子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）[5]和巨噬细胞炎症蛋白1β（macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β）的表达，抑制炎性损伤[6]。最新研究表明CO可以抑制血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-2）的第1175和1214位点酪氨酸残基、纤维母细胞生长因子2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）及丝/苏氨酸激酶（serine/threonine kinase，AKT）发生磷酸化，抗血管生成[7]。总之，CO是一种新型的神经递质，具有抗细胞增殖、抗氧化应激、舒张血管、抑制血小板聚集、抗细胞凋亡及抗炎等细胞保护作用。CO具有良好的脂溶性，能迅速自由地弥散进入胞浆和细胞器内，因此应用外源性CO可发挥类似内源性CO的功能。新型CO供体CORMs（carbon monoxide releasing molecules)能够模拟内源性CO在体内产生的病理生理过程，可不经机体代谢而直接作用于靶点组织释放CO发挥生理作用。CORMs发展至今有5代，分别是CORM-1、CORM-2、CORM-3、CORM-F和CORM-A1及其衍生物。CORMs具有广泛的生物活性，并在体内的多个系统包括心血管系统、神经系统及血液系统等发挥重要的生理功能。

2 TLR4/NF-κB信号通路

2.1 TLR4的分布及功能

TLR4受体普遍存在于人体的T细胞、B细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、肠上皮细胞等细胞内，TLR4受体可与PAMPs结合，通过信号传导激活NF-κB，NF-κB对其下游炎性基因进行调控，促进炎性因子的表达，在脑出血后炎性反应、神经退行性疾病、抗感染的宿主先天免疫反应、自身免疫性疾病及多种急、慢性炎症性疾病的发病机理中起重要作用。

2.2 TLR4的结构及信号传导通路

TLR4的结构包括3个区域：胞外域、跨膜域和胞内域。胞外域为一段重复的亮氨酸序列，可与MD2/CD14复合体结合，识别PAMPs，激活下游信号通路并将识别的抗原信息向细胞内传递,引发炎症反应。胞内域为一段高度保守的序列，该序列与白介素1受体（IL-1R）胞内区结构具有同源性，故又称Toll/IL-1受体（Toll/Interleukin-I receptor domain，TIR）结构域。胞内域的转接蛋白在细胞信号传递中发挥重要作用。TLR4受体的激活接受4种接头蛋白的调节，即髓样分化蛋白88（myeloid differentiation factor 88，MyD 88）、MyD 88接头蛋白（myD 88-adaptor like，MAL）、TLRS相关的干扰素活化因子（toll-interleukin-1R domain-containing adapter inducing IFN-β，TRIF）和TRIF的接头分子（TRIF-related adaptormolecule，TRAM）。TLR4/NF-κB信号通路的传导有2条途径：MyD88依赖性途径和MyD 88非依赖性途径。TLR4受体的4种接头蛋白均能够将信号传递到TIR的结构域，进而激活MYD 88非赖途径和MYD 88依赖途径。

MyD 88非依赖性途径是通过TLR4受体的TIR结构域与MAL结合，使NF-κB p65亚基发生磷酸化，从而使游离状态下的NF-κB进入细胞核。MyD 88依赖性途径通过TLR4受体的TIR结构域与MyD 88蛋白结构中的羧基端结合后激活MyD 88，使与IL-1受体相关激酶（interleukin-I receptor-associated kinase，IRAK）的氨基端发生磷酸化的反应，从而激活细胞质内的肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF-receptor association factor 6，TRAF-6），TRAF-6与抑制蛋白κB（inhibitor of κB，IκB）激酶复合物（inhibitor of IκB kinases，Iκκ）结合并激活Iκκ，使IκBα的第32、36位点丝氨酸残基磷酸化，磷酸化的IκB被泛素结合酶识别发生快速泛素化，在26s的蛋白酶的作用下被降解，致使NF-κB与IκB解离；解离状态下的NF-κBp65亚基进一步转录后修饰，由细胞浆入细胞核。进入细胞核的NF-κB与靶基因的结合位点相结合，启动靶基因转录，从而增加下游环氧酶2（cyclooxygenase，COX-2）、iNOS、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子的表达[8,9]。而炎性因子IL-1β和TNF-α作为NF-κB下游产物亦可诱导NF-κ B的激活，可能是通过促进Iκκ激活及磷酸化、IκB磷酸化降解、p65亚基磷酸化，上调更多炎性因子的表达，形成炎性环路[10]。

3 CO与TLR4/NF-κB信号通路

3.1 CO与TLR4/MD2

细胞在受到PAMPs的刺激下，TLR4在其附属蛋白MD2的作用下发生糖基化，形成TLR4/MD2复合体并转运至细胞膜[11]，激活下游信号通路并将识别的抗原信息向细胞内传递,引发炎症反应。在探讨CO-RBC对出血性休克影响的动物实验研究中发现CO-RBC发挥肝细胞色素P450保护作用是通过2方面来实现的：一是在休克早期（0～1 h）CO抑制Kupffer细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的活性，发挥抗氧化应激的作用；二是在晚期（6～24 h）CO通过抑制TLR4信号通路来减少炎性因子IL-6及TNF-α的产生，从而发挥抗炎作用[12]。在急性胰腺炎动物模型中，TLR4基因敲除组CORM-2不能发挥抑制前炎性细胞活素TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-12p40表达的作用。因此CO发挥抗炎作用可能是通过抑制TLR4受体活性来实现的。有实验研究进一步发现CORM-2处理后24h和48h小鼠的巨噬细胞内TLR4/MD2复合体表达显著减少，而TLR4、MyD 88单体表达无明显变化，证实CORM-2可有效地抑制单核/巨噬细胞内TLR4/MD2受体的活性，从而抑制TLR4诱导的炎性反应，减少胰腺损伤和肺损伤。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的炎性模型中，外源性CO处理后30～60 min，应用免疫沉淀反应法未检测到TLR4/MD2复合体的形成，表明CO可抑制TLR4与MD2结合，阻止TLR4受体信号的膜转运。有研究中发现，骨髓树突细胞内HO-1诱导剂和外源性CO治疗干预后21 h，TLR4/ MD2复合体的表达相对于对照组减少了50%，而TLR4、MD2单体表达无明显变化。CO可能通过抑制TLR4与MD2之间的相互作用，抑制TLR4发生糖基化从而减少细胞膜上TLR4/MD2复合体的形成，也可能是CO使TLR4/MD2复合体的构象发生改变，以致不能识别LPS[13]。

3.2 CO与TLR4/MyD88

LPS刺激可以诱导TLR4受体与MyD88结合从而激活下游信号NF-κB的活性，促进炎症因子COX-2、PEG2的表达。在脑血管内皮细胞内CORM-2干预可以抑制TLR4与MyD88之间的相互作用从而抑制NF-κB的活性，减少炎症因子的表达，因此CO可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB活性抑制炎性因子的表达[14]。也有实验研究提出在LPS诱导的炎性模型中，CO可以明显抑制TLR4与MyD88、TLR4与TRIF之间的相关作用从而发挥抗炎作用[15]。

小窝蛋白-1（caveolin-1，cav-1）是细胞膜上的1种转运蛋白，可以将细胞外的生物活性分子向细胞内转移并在胞内运输。cav-1与TLR4受体结合从而抑制TLR4与MyD88、TRIF结合形成复合体。Wang XM等[16]发现，cav-1基因敲除的小鼠腹膜巨噬细胞内外源性CO不能发挥抑制TLR4/MyD88复合体形成的作用，CO通过促进cav-1与TLR4受体结合从而抑制TLR4与MyD88结合，抑制下游信号NF-κB的活性。也有文献指出在受LPS刺激的巨噬细胞内CO通过增加cav-1与TLR4之间的联系，抑制TLR4与MyD88结合从而抑制NF-κB的活性[17]。然而有研究表明在LPS诱导的肺炎动物模型中，LPS诱导cav-1结构上的酪氨酸14发生磷酸化，使cav-1与TLR4结合进而激活TLR4/MyD88/NF-κB的活性，诱导促炎因子的产生[18]。

3.3 CO与NF-κB信号通路

经典的NF-κB信号通路是Iκκ的激活及磷酸化使IκB磷酸化降解，NF-κB与IκB解离后进入细胞核内。在类风湿性关节炎的模型中，LPS可激活TLR4受体，形成TLR4/MyD88/ TRAF6/c-Src复合体，通过调节NIκ/Iκκ/NF-κB和MAPKs/AP-1信号通路来调节下游炎性因子VCAM-1的表达和白细胞粘附，CORM-2处理可以有效地抑制NF-κB和AP-1的活性，从而减少VCAM-1的表达和白细胞粘附[19]。在探索类风湿关节炎的滑膜成纤维细胞内CORM-2是否可以抑制NF-κB下游炎性因子cPLA2表达的研究中发现，CORM-2可以通过抑制NF-κB p65、Iκκ α/β磷酸化和ROS产生来抑制NF-κB p65进入细胞核内与靶基因cPLA2的结合，从而抑制TNF-a诱导的炎症因子的表达，而不是通过抑制p38 MAPK和JNK1/2的磷酸化来实现的[20]。有研究表明在单核细胞中CO可以抑制LPS诱导的IκB磷酸化降解，也可以抑制NF-κB p65核移位[21]。合并CO治疗可以明显加强羟基酪醇抑制NF-κB p65和Iκκ α/β的磷酸化及NF-κB核移位的作用[22]。然而在探索树突细胞内CO抑制TLR诱导的免疫原性的实验研究中发现，HO-1诱导剂（CoPP）可以抑制LPS诱导的IκBα磷酸化，而CORM-2不能抑制IκBα的磷酸化[23]。也有研究证实CORM-3可抑制IκBα降解，其抑制炎性因子IL-1β的表达是通过抑制NF-κB p65核内移及NF-κB p65、p50的DNA结合活性实现的[24]。在内皮细胞内，运用外源性CO可激活核因子NF-E2相关因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)，使其与抗氧化反应元件（ARE）的相互作用，诱导抗氧化蛋白HO-1的表达，增加NF-κB p65的谷胱甘肽化，减少NF-κB核移位，从而减少炎性因子的表达，但不能抑制IκBα的降解[25]。甲基苯丙胺可增加ROS活性及促炎因子的表达，对小胶质细胞和神经元产生神经毒性，有研究在甲基苯丙胺诱导神经炎症模型中，发现给予褪黑素干预后Nrf2信号通路活性增强并促进HO-1表达，且能抑制IκBα蛋白发生降解及阻止NF-κBp65亚基核易位，从而改善炎症损伤[26]。

4 CO与TLR4/NF-κB诱导的神经炎性疾病

TLR4受体在小胶质细胞内也有表达，且能诱导小胶质细胞活化及前炎症因子释放，介导多种中枢神经系统疾病病理过程中的神经毒性作用[27]。有学者提出小胶质细胞释放的TNF-α可以通过旁分泌作用调节星形胶质细胞的神经保护功能[28]。在TLR4诱导的神经炎症动物模型中，Nrf2及HO-1基因敲除后葫芦素干预不能发挥神经保护作用[29]。脑缺血再灌注后激活TLR4，诱导其胞内衔接蛋白MyD88表达量增加，采用TLR4抗体阻断后，MyD88表达量减少，NF-κB结合活性明显降低，从而减轻脑组织神经元损伤。Chang CY[30]等研究结果提示在脑缺血动物模型中，川穹嗪干预可增加中性粒细胞内Nrf2和HO-1表达，抑制TLR4炎性相关信号分子的表达。也有研究提出乌索酸干预可通过激活Nrf2信号通路，诱导HO-1表达增加，从而抑制TLR4信号，抑制炎症反应，发挥抗氧化应激及抗炎作用[31]。内源性CO是HO-1催化血红素的降解产物，HO-1抑制剂（ZnPP）可抑制HO-1活性，从而减少CO的体内含量。有研究表明HO-1抑制剂通过介导TLR4信号通路减轻脑缺血后的炎性损伤，改善认知功能[32]。

近年来有研究证实在大鼠脑出血模型中TLR4可诱导小胶质细胞的活化，通过细胞内MyD88/TRIF通路激活NF-κB并促进其核易位，与靶基因位点结合，诱导下游炎性因子的表达，从而介导脑出血炎症损伤[33]。有研究表明脑出血术前30 min给予CORM-3干预可减轻脑出血后炎性反应[34]。在脑出血动物实验发现小胶质细胞内HO-1反应性升高，可抑制NF-κB及其下游炎性因子的表达，从而抑制脑出血后的炎性反应[35]，但HO-1抑制炎性反应发挥神经细胞保护作用的具体机制尚不明确。CO是HO-1催化血红素的代谢产物，HO-1的神经保护作用可能是通过降解产物CO抑制TLR4/NF-κB信号通路来实现的。因此，CO能否通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻脑出血后炎性损伤有待下一步研究。然而，有研究提出脑出血后HO-1过度表达具有细胞毒性作用，且通过激活小胶质细胞内TLR4/NF-κB信号通路促进炎性因子的表达，加重脑损伤[33]。

5 小结

综上所述，TLR4为NF-κB通路的上游信号受体，TLR4通过信号传导激活NF-κB，CO可通过干扰TLR4/NF-κB信号通路发挥抗炎性损伤作用，其机制可能为抑制TLR4与MD2结合，也可能是抑制TLR4与MyD88结合，还可能是促进cav-1与TLR4受体结合从而抑制信号传导激活NF-κB信号通路。然而cav-1与TLR4结合是抑制TLR4/NF-κB信号通路发挥抗炎作用还是激活该通路发挥促炎作用尚存在争议，有待进一步研究。CO发挥抗炎作用还可能是直接通过干扰NF-κB信号通路，抑制NF-κB p65亚基、IκB及Iκκ α/β的磷酸化过程或者NF-κB的核易位。

目前国内外大量实验研究表明低浓度CO可作用于TLR4/ NF-κB信号通路的不同靶点，抑制下游炎性因子的表达，从而发挥抗炎作用。近年来有研究表明CO也可通过增加无活性的磷酸化的糖原合成酶激酶-3β（Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3 β）[36]及增加反应元件结合蛋白（CREB）与CBP的结合抑制NF-κ B p65与CBP的结合[37]干扰GSK-3β/NF-κB信号通路，从而发挥抗炎作用。因此，深入了解CO发挥抗炎作用的具体机制，有助于更好地发现CO治疗的作用靶点。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.01.014

南昌大学第二附属医院神经内科南昌 330006

2016-03-09

殷小平xiaopingbuxiao@ 126.com