蒙达华

（广西壮族自治区妇幼保健院，广西 防城巷 538001）

胎儿水肿综合征（Hydrops fetalis）也称水肿胎，是指由母体、胎儿及其附属物疾患所致胎儿全身皮肤及皮下组织水肿，组织间隙或体腔内病理性液体聚积状态。临床上，超声检查可发现四肢、躯干、颜面、会阴等部位的皮肤和皮下水肿或胸腔积液、腹水、心包积液等[1]。胎儿水肿分为免疫性水肿胎及非免疫性水肿胎（non-immune hydorps fetalis,NIHF）。前者大多数继发于母胎血型不合，母血中抗红细胞抗体存在。非免疫性水肿胎发生率高，据统计占胎儿水肿的90%。发病率为1/1700～1/3000[2]。围产儿预后极差，死亡率高达75%～90%[3]。目前NIHF仍是产前领域所关注的重点，本文就非免疫性胎儿水肿综合征病因学、诊治情况进行描述。

1 病因

发生NIHF的病因复杂，潜在的病理生理过程复杂，大多为原发性的。NIHF为排除性诊断，目前临床上只能发现60%的病因，此外还有15%～25%病因不明。可大致分为胎儿因素、胎盘或脐带因素以及母体因素三方面。NIHF有如下病因：

1.1 胎儿因素

1.1.1 心血管疾病

胎儿心血管疾病为NIHF的主要病因，占17%～35%[4-7]，心血管异常所致NIHF致死率高，往往胎死宫内或早期新生儿死亡，包括心血管解剖异常及心律失常。心血管畸形包括：左心发育不良综合征、右心发育不良综合症、法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺损等，解剖异常越严重更易引起水肿的发生。严重的胎儿心律失常，包括史上室上性心动过速、房扑、房室传导阻滞等均能导致胎儿水肿的发生[8,9]。胎儿在宫内发生充血性心力衰竭，进而造成全身血流动力学改变，进行性全身体液潴留是心血管解剖异常及心律失常导致NIHF共同病理生理机制。

1.1.2 染色体异常

染色体异常，特别是Turner综合征(45,X)及Down综合征(也称21三体综合症)也为NIHF的常见原因[10]。染色体异常引起的胎儿水肿，出现胎儿水肿孕周比较早，并且胎儿往往发生严重水肿，如淋巴水囊瘤、胸水、腹水等，50%胎儿为非整倍体，其中以Turner综合症、唐氏综合症、18三体、13三体及三倍体常见。

1.1.3 血液系统疾病

血液系统疾病也是NIHF的常见原因，占20%[11]。其中胎儿贫血为最常见原因，包括遗传性疾病所致贫血（如血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）及获得性疾病所致贫血（如人类细小病毒B19感染、宫内出血等）。在我国南方地区尤其是两广地区及东南亚地区，非免疫性水肿胎最常见的病因为巴氏水肿胎（Hb Bart’s）又称重型a-地中海贫血，占NIHF的55%[12]，再发风险为1/4。胎儿在宫内贫血、失血、溶血及骨髓造血功能障碍而不能生成正常红细胞，导致高排出量性心力衰竭。

1.1.4 宫内感染

直到马跑不动了，他们才停下来。秀容月明痛痛快快地呼吸几口新鲜空气，对马刺说：“你跟我一样，都成叛徒了。”

宫内细菌、病毒、寄生虫等病原微生物引起的感染性疾病均可引起非免疫性水肿胎发生[4.11]。目前，常见致胎儿水肿的病原微生物包括巨细胞病毒、人类细小病毒B19、弓形虫、梅毒螺旋体、单纯疱疹病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒等。近年来美洲国家爆发的寨卡病毒感染可导致胎儿一系列先天性综合征，如小头畸形、水肿胎或死胎的发生[13]。先天感染性疾病引起的水肿可能的机制包括红细胞生成障碍所致的贫血、或病原体感染引起的组织脏器损伤。水肿与这些宫内感染性疾病的预后相关。特别是人细小病毒B19感染增加妊娠不良结局发生。大约3%的感染可导致流产、胎儿严重贫血，胎儿水肿[14]。

1.1.5 双胎并发症

占NIHF中的3%～10%[4]，包括TTTS、TRAPS、TAPS等，是单绒毛膜双胎妊娠的并发症，也是造成NIHF的重要原因。由于胎盘存在血管交通支内血流分配不平衡致使一胎成为泵血儿，另一个为受血儿。受血儿因高血容量和中心静脉压升高而出现水肿，严重病例中两胎儿均受累。

1.1.6 先天性结构异常

1.1.6.1 胸部结构异常

继发于各种疾病所致胸腔解剖结构异常所致胎儿水肿发生率较高，在NIHF发生中占6%[4]，包括先天性肺囊腺瘤、乳糜胸、隔离肺、膈疝等，其中先天性肺囊腺瘤（CCAM）为最常见的原因。以上与胸腔异常相关的水肿的主要机制为胸腔占位直接压迫静脉或导致胸腔内压力增高引起静脉回流障碍。

1.1.6.2 泌尿系统疾病

少见，发生率占2～3%[4]。包括泌尿系统梗阻、泌尿系统损伤破裂、Prune belly syndrome 等。泌尿系统破裂可致尿性腹水，类似胎儿非免疫性水肿。先天性肾病综合征可引起低蛋白血症而导致胎儿水肿。

1.1.6.3 消化系统疾病

占0.5～4%[4]。包括胎粪性腹膜炎、膈疝、消化道梗阻或闭锁等，可因血浆蛋白丢失导致胶体渗透压降低。腹腔内占位可致静脉回流受阻引起水肿。肝脏疾病也可能与NIHF相关。

1.1.6.4 胸外肿瘤

该类疾病占0.7%[4]。包括血管瘤、淋巴管瘤、畸胎瘤，肝脏肿瘤以及神经纤维细胞瘤。肿瘤血运丰富，导致胎儿高排出量性心衰。常见颅内Ganlen静脉瘤，由于大脑大静脉的动静脉异常连接导致Galen静脉呈瘤样扩张，并且“盗血”使大量动脉血未经正常脑组织循环直接经动静脉瘘口流入脑静脉窦，从而使心脏负荷及博出量增大，心脏输出量为正常的3-4倍，造成充血性心力衰竭。

1.1.7 各种综合征

占非免疫性胎儿水肿病因的3～4%[4]，如关节挛缩综合症、多翼状胬肉综合征、结节性硬化症等

1.1.8 单基因遗传病

部分单基因遗传病可导致胎儿水肿。包括遗传代谢性疾病及骨骼发育异常疾病。许多骨骼发育异常疾病与胎儿非免疫性水肿相关，如软骨发育不全、软骨发育不良、成骨不全、致死性侏儒症、骨硬化病等，目前机制尚不明确，可能由于此类疾病常常伴发胸廓畸形所致胸腔压缩，阻碍静脉回流，引起水肿。指南推荐，如胎儿结构及染色体检测未见异常，需考虑单基因遗传病[4]。

1.2 胎盘及脐带因素

与NIHF相关的胎盘和脐带畸形包括胎盘绒毛膜血管瘤、绒毛膜静脉血栓、脐带扭转、脐带打结、脐带血管黏液瘤、脐动脉瘤等。其中胎盘绒毛膜血管瘤较常见，发病率约为1%，由于肿瘤内动静脉短路，胎儿心脏负荷增加导致心衰。

1.3 母体因素

母体严重贫血、Graves病、糖尿病、低蛋白血症，使用药物（如吲哚美辛）等可以引起胎儿水肿。

2 诊断与评估

水肿胎主要通过超声检查来诊断，标准如下：胎儿存在等于或大于2个不同部位浆膜腔异常液体积蓄或增加及组织水肿，例如腹水、心包积液、胸腔积液、皮下水肿（皮肤厚度＞5mm）、囊性水囊瘤、羊水过多及胎盘异常增厚（大于或等于6cm或测量值高于同孕周第95个百分位）[15-17]。

超声诊断胎儿水肿后，应首先详细询问母亲病史。询问孕期或孕前的用药史及接触史，如是否暴露于甲醛、亚硝胺、重金属等致畸理化因素中，是否有猫狗鸡鸭等家禽接触史。夫妇双方的家族病史，特别是遗传病史，是否存在近亲婚配。还需明确夫妇双方种族及所在地域，是否存在种族或地域易感性，如我国南方两广地区，为地中海贫血高发区，人群中每4人就有1人携带地贫基因，需排除Bart’s 水肿胎。

初次评估胎儿时，应先进行双亲ABO及Rh血型鉴定、抗体筛查、母体间接Coombs试验来筛选母血中相关抗体，以明确胎儿水肿类型：免疫性水肿或非免疫性水肿。初步排除免疫性因素后，如来自南方地区，双亲应行地中海贫血初筛试验：血细胞分析及血红蛋白电泳。若平均红细胞体积( mean cell volume，MCV) ＜80fl则可能为地中海贫血基因携带者，需进一步行基因检测明确。Kleihauer-Betke试验（为筛查母胎输血的常用检测手段，同时可估计胎儿失血量）、血红蛋白电泳、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶测定、还应进行母亲血清感染性疾病的筛查，包括TORCH（巨细胞病毒、风疹病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒）、人细小病毒B19等相关病原体及抗体检测[18]。

胎儿水肿常合并其他畸形时，应进行高分辨的胎儿系统超声筛查及重复的生物物理学评分，来评估可能存在的结构异常，特别是与NIHF相关密切的系统需逐一排查，如心血管系统，必要时应进行胎儿超声心动图检查[19]。12～24h胎心动态监测,以排除胎儿心律失常。除了进行结构筛查外，还需进行多普勒大脑中动脉收缩峰值血流速度测定（Middle cerebral artery peak systolic velocity，MCAPSV）对高危胎儿进行评估、监测，预测贫血程度[20]。MCA－PSV评估胎儿贫血受多种因素影响包括孕龄、血液粘稠度、子宫收缩以及胎儿行为状态等，MCA测量需准确。如测值≥同孕周正常值的1.5MOM，高度怀疑胎儿贫血，应行侵入性产前诊断。

无论胎儿是否合并结构异常，均需行侵入性产前诊断[4]，如绒毛取样术(chorionic villus sampling，CVS)和经皮胎儿脐血取样术(percutaneous umbilical blood sampling，PUBS或胎儿组织取样来进行染色体核型分析、FISH、QFPCR、基因芯片或组织病理检查,对病因进行鉴别。当超声检查怀疑存在遗传代谢性疾病或遗传综合症相关表现时，应加测相关项目。进行PUBS时还可检测胎儿血细胞计数、血细胞比容、红细胞电泳,肝肾功能、Coombs试验、血气分析及引起NIHF的特定病毒学检测等，以获取更有价值的诊断依据。此外进行穿刺后可立即进行宫内输血。体腔吸液术, 为诊断疾病并治疗的手段。取出后需进一步行体液常规、生化及病原学检查，如淋巴细胞计数、蛋白检测、CMV或细菌培养等。

3 宫内治疗

3.1 宫内输血

适用于继发于B19感染或母胎出血所致的胎儿贫血，可与侵入性产前诊断取样后进行，确诊胎儿贫血时进行宫内输血。

3.2 药物治疗

母体经胎盘抗心律失常药物的应用，适用于胎儿心律失常的病例。快速性心律失常，如室上性心动过速、房扑、房颤等。禁忌症：如孕周接近足月、或存在用药禁忌。对于心动过速导致水肿可母体经胎盘抗心律失常药物的应用，一线用药有地高辛、氟卡尼、索他洛尔[4.21]。

母体糖皮质激素药物治疗，适用于胎儿肺气道畸形（CPAM）小囊泡型。

3.3 介入治疗

体腔穿刺抽液术,可同时与侵入性产前诊断进行。如胎儿胸腔积液（支气管隔离肺引起的大量胸腔积液）、先天性肺气道畸形（CPAM）大囊泡型、乳糜胸等。胎儿胸腔积液可行穿刺抽液或放置胸腔羊膜腔分流管，孕周较大病例可于分娩前进行穿刺抽液术。胸腔穿刺有助于明确诊断，所获得积液可进行相关常规及生化检查，了解渗出液性质。

经皮射频消融术，适用于TRAPS引起的NIHF。

并发症

镜像综合征(mirror sydrome)、羊水过多、早产等。

5 预 后

预后主要取决于根本病因的性质。围生期死亡率约为40～90%，合并结构异常时往往预后不良，如合并心脏结构畸形则死亡率可高达100%[4]。单纯乳糜胸引起的非免疫性胎儿水肿死亡率较低；能进行宫内干预的病例预后较好[22-24]。

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