杨立山，吴嘉荔，李文峰，马 磊，马 晓，袁晓春

·论 著·

血必净联合乌司他丁对脓毒症患者治疗及转归的临床研究

杨立山，吴嘉荔，李文峰，马 磊，马 晓，袁晓春

目的 探讨血必净联合乌司他丁对脓毒症患者的治疗机制及其转归。方法 收集60例脓毒症患者临床资料，随机分为治疗组和对照组，每组30例。观察2组患者在入院前及入院后第2、4、7天进行降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、血乳酸(LAC)、血板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原国际标准比值(INR)、D-2聚体(D-D)等指标，并对2组患者在住院第1天和第7天进行APACHE Ⅱ评分，统计住院时间、住院费用以及死亡率。结果 2组患者在入院时及治疗后第2天PCT差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗第4、第7天，治疗组PCT值较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者所有检测指标在入院前比较差异无统计学意义(P>0.05)；住院第2天2组患者PLT、PT、LAC、TT差异有统计学意义(P<0.05)；住院第4天2组患者所有指标差异有统计学意义(P<0.05)；住院第7天2组患者PT、CRP、PLT、TT和D-D差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者在治疗第1天、第7天APAHCE Ⅱ评分以及住院时间及费用差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者死亡率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 血必净联合乌司他丁治疗脓毒症显示出一定疗效，如保护脏器功能、改善凝血功能、改善微循环、改善预后、降低死亡率等。

脓毒症；乌司他丁；血必净

脓毒症(Sepsis)是重症感染引起的全身炎症反应综合征，进一步发展可引起严重脓毒症、脓毒症休克和多脏器功能衰竭[1]。目前对严重脓毒症的治疗一直是ICU的难点。血必净是中药制剂，具有对抗细菌毒素，抑制多种炎症介质释放，改善微循环，保护血管内皮功能的作用。乌司他丁(Ulinastain，UTI)作为一种蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症反应，减少组织细胞损害的功能。近年来，血必净及乌司他丁用于治疗脓毒症的相关报道逐渐增多，有研究提示[2]，血必净联合乌司他丁对脓毒症患者治疗有一定的疗效，可改善脓毒症患者预后，但其机制尚不明确。本研究通过对脓毒症患者应用乌司他丁及血必净治疗，探讨其在脓毒症患者中的治疗机制及其转归。

1 资料与方法

1.1 一般资料：研究对象为2014年10月-2015年10月在宁夏医科大学总医院急诊科住院治疗的脓毒症患者60例。其中，男性33例，女性27例，平均年龄(54.07±17.18)岁。将60例脓毒症患者随机分为乌司他丁+血必净组治疗组30例和常规治疗组(对照组)30例。治疗组30例中男性15例，女性15例，平均年龄(55.50±18.65)岁；基础疾病情况：既往患冠心病6例,糖尿病6例，高血压9例。对照组30例，其中男性18例，女性12例，平均年龄(52.63±15.77)岁；基础疾病情况：既往患冠心病8例,糖尿病6例，高血压7例。2组患者性别、年龄差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入标准:①符合中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014年度)的诊断标准[3]。②年龄>18岁。③本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，治疗均获得患者及家属的知情同意。

1.3 排除标准:①合并有严重基础疾病，如恶性肿瘤终末期、急性脑血管病、血液病等；②存在免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病或近期接受免疫抑制剂治疗者；③存在对本实验所用药物禁忌或过敏者；④入院前已经使用血必净或乌司他丁治疗的患者。

1.4 监测指标:分别对2组患者在入院前及入院后第2、4、7天进行降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、血乳酸(LAC)、血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原国际标准比值(INR)、D-2聚体(D-D)等指标进行监测，并对2组患者在住院第1天和第7天进行APACHE Ⅱ评分，统计住院时间、住院费用以及死亡率。分别对上述相关指标进行统计学分析，比较统计学差异。

1.5 治疗方法:所有患者入院后进行基础治疗。治疗组在基础治疗之上加用血必净(天津红日药业股份有限公司)和乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司)，血必净每次100 mL加生理盐水100 ml静脉滴注，3 次/d；乌司他丁每次10万U加生理盐水2 mL静脉推注，3 次/d。血必净和乌司他丁使用疗程均为2周。基础治疗方法参照2014年《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》。

1.6 统计学方法:使用SPSS 22.0统计软件，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，计数资料用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者不同时间PCT的变化:2组患者在入院当天及治疗后第2天PCT差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗第4天及第7天，治疗组PCT值较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者不同时间PCT变化情况

2.2 2组患者不同时间段各检验指标变化情况：2组患者所有检测指标在入院前比较差异无统计学意义(P>0.05)；住院第2天2组患者PLT、PT差异有统计学意义(P<0.05)，LAC、TT差异有统计学意义(P<0.05)；住院第4天2组患者中LAC差异有统计学意义(P<0.05)，而其他指标差异均有统计学意义(P<0.05)；住院第7天2组患者中PT差异有统计学意义(P<0.05)，而CRP、PLT、TT和D-D差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者不同时间段各指标的变化(±s)

表2 2组患者不同时间段各指标的变化(±s)

指标组别n入院前n第1天n第4天n第7天CRP(g/L)治疗组3071．50±21．473057．57±21．662928．26±16．532614．33±11．97对照组3064．37±25．113056．47±18．822751．50±16．70∗2143．00±20．24∗Lac(mmol/L)治疗组305．54±3．46302．36±1．68291．80±1．80261．61±1．25对照组306．24±2．92304．16±2．28∗273．11±2．37∗211．98±1．67PLT(109/L)治疗组3071．33±42．033070．20±34．7829118．07±33．0126147．77±41．00对照组3062．13±29．623055．40±25．50∗2793．23±37．45∗21100．40±47．25∗INR治疗组301．97±0．80301．79±0．78291．37±0．65261．45±0．56对照组301．90±0．96302．00±0．97272．12±1．26∗211．85±0．85D-D(mg/L)治疗组302．54±1．27302．50±1．38291．76±0．82261．35±0．74对照组302．54±1．30302．66±1．15272．89±1．49∗212．12±1．05∗PT(s)治疗组3020．51±13．363014．84±6．842912．79±1．702611．94±1．27对照组3021．08±10．833019．33±8．31∗2715．26±3．35∗2113．15±2．92∗TT(s)治疗组3017．22±1．123028．70±7．082925．27±7．952615．99±2．88对照组3017．59±2．213035．08±9．08∗2735．41±8．96∗2121．56±8．22∗

注：*与治疗组比较，P<0.05。

2.3 2组患者的预后：在治疗第1天和治疗第7天APAHCE Ⅱ评分差异均无统计学意义(P>0.05)，但治疗后第7天治疗组APACHE Ⅱ评分低于对照组。2组患者住院时间及花费差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后第7天治疗组住院时间及费用少于对照组，见表3。

表3 2组患者APACHE Ⅱ评分、住院时间、费用的比较(±s)

表3 2组患者APACHE Ⅱ评分、住院时间、费用的比较(±s)

组别APACHEⅡ评分n治疗后第1天n治疗后第7天住院时间nd住院费用n万元治疗组3016．73±2．97269．13±2．392913．38±8．24294．06±4．46对照组3017．80±2．772111．47±2．72515．16±15．38254．52±3．65t值-1．44-0．92-0．15-0．11P值>0．05>0．05>0．05>0．05

2.4 2组患者死亡率比较：治疗组存活29例，死亡1例(3.33%)；对照组存活25例，死亡5例(16.67%)，对照组死亡率高于治疗组，但2组比较差异无统计学意义(χ2=1.67，P>0.05)。

3 讨论

脓毒症导致的脏器功能及凝血功能障碍、免疫功能紊乱、炎症的瀑布式反应等是脓毒症病情发生发展过程中的重要环节，如何能有效地改善脓毒症导致的这一系列问题成为一大难题。全球范围内，每年罹患严重脓毒症患者的数量高达数百万，近年来其发病率不断增高，以每年1.5%的速度增长，并造成1/4以上的患者死亡[4]。在国内开展的关于脓毒症的多中心流行病学调查发现，脓毒症在我国的发病率和死亡率与国外报道相近[5]。

血必净是中药制剂，具有降低急性炎症毛细血管通透性，减少炎性渗出，改善局部血液循环，促进炎症吸收，同时促进病变的修复，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等功能，其能够改善脓毒症患者脏器功能、抗炎、降低脓毒症死亡率、改善预后[6-8]。而乌司他丁是从人类尿液和血液中发现的一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抗炎作用，广泛用于脓毒症、休克、DIC和急性胰腺炎等多种急性炎症疾病[9]。有研究显示，乌司他丁可用于治疗严重脓毒症患者，能降低脓毒症患者炎症因子水平、改善脓毒症患者器官功能、保护及稳定细胞、降低死亡率等作用[10-11]。

PCT是诊断和监测细菌炎性疾病感染的一个参数，已有研究显示，PCT与脓毒症患者疾病严重程度相关，有助于脓毒症严重程度的判断及指导治疗[12]。CRP是肝细胞在白介素-6作用下分泌产生的急性时相蛋白。目前已有研究显示，PCT联合CRP作为脓毒症严重程度指标较单一指标更为理想[13]。通过本研究我们也发现，血必净联合乌司他丁治疗脓毒症患者，在一定程度上可降低感染的严重程度(在治疗后第4天、第7天，治疗组PCT、CRP值明显低于对照组，差异有统计学意义)，提示血必净、UTI联合应用可明显降低脓毒症患者炎性反应。

乳酸是衡量机体的氧代谢和组织灌注状态，尤其是严重脓毒症和脓毒症休克患者极易出现氧供与氧耗失衡和组织灌注异常。Suistomma等[14]的研究结果也证实，血乳酸浓度在24 h内恢复至正常水平的脓毒症患者几乎100%存活，而在6 h内血乳酸浓度持续升高的脓毒症患者往往有较高的病死率。本研究发现，住院第2天2组患者LAC的差异有统计学意义，住院第4天2组患者中LAC差异有统计学意义，虽然2组患者在治疗后第7天血乳酸值均基本恢复正常，差异无统计学意义，可以提示血必净、UTI联合治疗可有效改善脓毒症患者微循环及组织灌注，从而避免脓毒症患者早期因灌注不良而出现MODS甚至死亡，提高脓毒症患者治疗效果。

脓毒症时机体炎性细胞过度激活，产生并释放大量细胞因子，激活凝血系统，使机体处于高凝状态[15]。凝血功能与炎性反应相互促进，共同构成脓毒症、MODS发生、发展中的关键因素[16]。本研究表明，脓毒症伴凝血功能紊乱，早期存在高凝，即PLT低于正常，TT、PT值延长、D-D升高等。血小板减少提示存在严重的脓毒症且预后较差[17]。D-D水平是预测急诊脓毒症患者28 d病死率的独立指标[18]。通过本研究发现，住院第2天2组患者PLT、PT差异有统计学意义；住院第4、第7天时2组患者凝血指标差异均有统计学意义。治疗组各项凝血指标恢复较对照组明显，提示血必净、UTI联合应用可改善血液高凝状态，在一定程度上阻断脓毒症进展，保护脏器功能。

APACHE Ⅱ评分是目前临床上公认的广泛应用的重症评分，可以反映患者病情危重程度以及预后。通过本研究发现，2组患者在治疗第1天和治疗第7天APAHCE Ⅱ评分差异虽然无明显统计学意义，但治疗后第7天治疗组APACHE Ⅱ评分均数低于对照组。结果提示血必净、UTI联合治疗脓毒症，可降低脓毒症患者的危重症程度。本研究显示，治疗组死亡率明显低于对照组，提示血必净、UTI联合应用治疗脓毒症可明显改善脓毒症患者预后。通过本研究还发现，2组患者住院时间及费用虽然无明显差异，但治疗后第7天治疗组住院时间及花费均数少于对照组，提示治疗组在多使用两种药物同时，最终住院费用并无明显增加，得益于血必净和UTI对脓毒症患者脏器功能及循环功能的改善，可减少其他保护脏器功能的药物的使用。近年来研究表明，随着脓毒症微循环变化研究的不断推进，通过改善微循环进而降低脓毒症患者的死亡率和并发症也逐渐形成共识[19]。

综上所述，血必净、UTI联合应用治疗脓毒症显示出一定疗效，即能保护患者脏器功能、改善凝血功能、改善微循环、改善预后、降低脓毒症的死亡率等。但由于本研究样本量偏小，对于血必净联合乌司他丁的治疗还有待深入的研究进行验证。

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Clinic reseach on the treatment and result of Xuebijing combined with ulinastatin in sepsis patients

YANGLishan,WUJiali,LIWenfeng,MALei，MAXiao，YUANXiaochun.

DepartmentofEmergency,GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China

Objective To study the treatment and result in sepsis patients treated by Xuebijing combined with ulinastatin.Methods the clinical data of 60 sepsis patients were collected,the patients were divided into the treatment group and the control group randomly.The two groups about PCT,CRP,LAC,PLT,PT,TT,INR，D-dimer in the day before treat and the 2th,4th and 7th day after treat were observed.APACHE II score before treat and in the 7th day after treat were observed.The data about hospital stays hospitalization expenses and death rate of the two groups were collected.Results There were no significant differences in PCT value between the two groups at the time of admission and 2th day after treatment.The PCT value in the treatment group was lower than that in the control group at 4th and 7th day(P<0.05).There was no significant difference in the two groups of patients about all test indexes before admission(P>0.05).There were significant differences in PLT,PT,LAC and TT between the two groups in the hospital for 2th day(P<0.05).There were significant differences in all test indexes between the two groups in the hospital for 4th day(P<0.05).There were significant differences in PT，CRP，PLT，TT and D-D between the two groups in the hospital for 7th day(P<0.05).There were no significant differences in APACHE II score between the two groups in the hospital for 1th day and 7th day，at the same time,there were also no significant differences in hospital stays and hospitalization expenses.There were remarkable significant differences in death rate of the two groups(P<0.05).Conclusion The treatment of Xuebijing combined with ulinastatin in sepsis displayed the effects,such as including protecting organ function，improveing coagulation function and microcirculation，improveing prognosis and reducing the death rate.

Sepsis;Ulinastatin；Xuebijing

10.13621/j.1001-5949.2017.02.0110

宁夏自然科学基金资助项目(NZ14125)

宁夏医科大学总医院急诊科，宁夏 银川 750004

杨立山(1965-)，男，宁夏籍，主任医师，教授，硕士研究生导师，主要从事急诊医学医疗、教学及科研工作。

http://www.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170215.1139.010.html

��号] R631

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2016-08-22 [责任编辑]马兴忠