贾敬好，王 静，王 巍，杨海芳，姚学敏，孙国贵

(河北省唐山市人民医院放化疗科，河北 唐山 063001)

·论 著·

三维适形放疗联合EGFR-TKIs治疗局部晚期非小细胞肺癌效果观察

贾敬好，王 静，王 巍，杨海芳，姚学敏，孙国贵

(河北省唐山市人民医院放化疗科，河北 唐山 063001)

目的评价放疗联合靶向治疗对局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的效果。方法回顾分析91例局部晚期NSCLC患者的临床资料，病理均经组织学或细胞学证实，行三维适形放疗或调强放疗，常规分割每次1.8～2.0 Gy，每日1次，每周5次，计划靶体积剂量56～64 Gy。其中单纯放疗39例，同时口服靶向药物52例，对可能影响预后的相关指标进行单因素和多因素分析。结果所有患者1、2、3年生存率分别为63.4%、33.8%、17.0%，中位生存期为19.4个月。Log-Rank单因素分析显示：鳞癌较腺癌无进展生存期和总生存期长、肿瘤靶区体积(gross target volume,GTV)≤250 cm3者较GTV>250 cm3者无进展生存期和总生存期长、照射剂量>60 Gy者较≤60 Gy者无进展生存期和总生存期长、表皮生长因子受体突变阳性者较野生型者无进展生存期和总生存期长、接受靶向治疗者较不接受靶向治疗者无进展生存期和总生存期长、疗效越好无进展生存期和总生存期越长，差异有统计学意义(P<0.05)。Cox回归多因素分析显示：照射剂量、靶向治疗、疗效评价是影响NSCLC患者生存率的因素(P<0.05)。结论放疗照射剂量、靶向治疗及疗效判定是局部晚期NSCLC的预后因素，放疗联合靶向治疗是局部晚期NSCLC的有效方法。

癌,非小细胞肺；化放疗；预后

在中国乃至全球，肺癌是发病率和病死率都非常高的疾病，其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，且大多数患者在确诊时已属中晚期，失去手术机会。在放射治疗方面，局部晚期NSCLC有纵隔淋巴结转移或重要器官受损，均影响患者的耐受性和疗效，目前美国国立综合癌症网络指南推荐对于不可手术的晚期NSCLC患者，如体力状态良好且预计生存期较长者应接受根治性同步放化疗，而同步放化疗疗效不尽如人意，且耐受性较差[1-2]。随着肺癌基因组学研究的进一步深入，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)为肺癌患者提供了一种有效的治疗方案，第一代的代表药物如特罗凯、易瑞沙及凯美纳已广泛应用于晚期NSCLC的治疗。EGFR-TKIs主要通过竞争性结合三磷酸腺苷的酪氨酸激酶结构域，破坏EGFR活性，阻断其信号传递，从而阻滞癌细胞的增殖、生长和存活等，EGFR-TKIs还具有放射增敏作用，EGFR下游信号通路的干扰可能与放疗抵抗相关，埃罗替尼联合放射治疗可能会增加杀伤癌细胞[3-4]。且不良反应可控可耐受，多数经对症治疗后可缓解。虽然靶向治疗有效，但是很容易出现耐药，原因主要在于肿瘤的异质性和上皮细胞间质的转化，精确放疗与特异性靶向治疗联合策略可能有助于进一步提高疗效，本研究重点探讨放疗联合靶向治疗的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月—2015年8月在河北省唐山市人民医院接受放疗的91例局部晚期NSCLC患者临床资料，本研究所有患者均经胸外科专家会诊证实无法手术或患者家属拒绝手术，且拒绝化疗，均经病理学或细胞学证实为肺癌，男性46例，女性45例，年龄52～76岁，中位年龄67岁，鳞癌39例，腺癌52例，行单纯放射治疗39例，行放疗同时口服特罗凯治疗52例，EGFR突变阳性58例，野生型33例。

1.2 方法

1.2.1 靶向治疗方案 52例患者行放疗同时口服特罗凯治疗，口服特罗凯治疗的患者EGFR检测均为阳性，剂量为150 mg/次，1次/d，口服特罗凯治疗直至疾病进展或不良反应不能耐受为止，后续入组患者口服至随访之日。

1.2.2 放疗计划设计 应用Pinnacle3 7.0 治疗计划系统，患者仰卧位，体部热塑膜固定行CT模拟定位，在定位CT图像上勾画放疗靶区。在纵隔窗勾画纵隔内肿物、阳性淋巴结及正常器官，在肺组织窗勾画位于肺内的肿物。肿瘤靶区体积(gross target volume,GTV)包括肺部病灶和纵隔肿大淋巴结，临床靶体积(clinical target volume，CTV)在GTV基础上外放0.5 cm，包括治疗前影像学证实转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区，计划靶体积(planning target volume，PTV)在CTV基础上向各方向均匀外扩0.5 cm。处方剂量：95%PTV 为56～64 Gy/28～32 F，单次剂量为2.0 Gy。95% PTV接受大于等于其处方剂量。正常器官限量：脊髓最大剂量<45 Gy；肺V20<30%，平均肺剂量<15 Gy；所有入组病例靶区及放疗计划均经本科室高年资副主任医师及以上审核确认。本研究11例患者出现颈部淋巴结转移，调强放疗计划不能实施时，加用单颈部淋巴结照射(病灶位于肺下叶，颈部淋巴结离靶区较远，为避免过多正常组织受照，设计颈部单野电子线与X线混照)，其中调强9例，单颈野治疗2例，处方剂量为60Gy，均顺利完成放射治疗。

1.2.3 疗效评价 放疗结束后每3个月复查胸部、上腹部CT、头颅MRI，观察肿瘤缩退情况。按WHO实体瘤近期疗效评价标准评估疗效。

1.2.4 观察终点总生存期 总生存期定义为从病理确诊日期开始至患者出现死亡或末次随访日期。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计软件分析数据。 Kaplan-Meier法进行生存分析，用Log-rank进行单因素分析，单因素分析P<0.1判定为接近统计学意义，并进入多因素Cox回归模型进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访结果 全组患者采用电话、门诊或住院等方式随访。截至2015年12月31日全组随访时间4～43个月，中位随访时间为19个月，随访率为100.0%，死亡46例(50.5%)。

2.2 近期疗效 本组患者评价为完全缓解为14.3%(13/91)，部分缓解67.0%(61/91)，疾病稳定13.2%(12/91)，疾病进展5.5%(5/91)。近期总有效率(完全缓解+部分缓解)为82.3%(74/91)。

2.3 预后分析

2.3.1 单因素分析 鳞癌较腺癌无进展生存期和总生存期长、GTV≤250 cm3者较GTV>250 cm3者无进展生存期和总生存期长、照射剂量>60 Gy者较≤60 Gy者无进展生存期和总生存期长、EGFR突变阳性者较野生型者无进展生存期和总生存期长、接受靶向治疗者较不接受靶向治疗者无进展生存期和总生存期长、疗效越好无进展生存期和总生存期越长，见表1。

表1 91例局部晚期NSCLC患者预后的单因素分析结果

2.3.2 Cox回归分析 以性别(男=1，女=2)、病理类型(鳞癌=1，腺癌=2)、GTV(≤250 cm3=1,>250 cm3=2)、PTV处方剂量(≤60 Gy=1,>60 Gy=2)、EGFR突变(野生型=1，突变阳性=2)、靶向治疗(未接收=1，接受=2)、疗效评价(完全缓解=1，部分缓解=2，疾病稳定=3，疾病进展=4)为自变量，以生存状态(死亡=1，存活=2)进行多因素Cox回归分析，结果显示照射剂量、靶向治疗、疗效评价是影响NSCLC患者生存的因素(P<0.05)，见表2。

表2 91例局部晚期NSCLC患者预后的Cox回归分析

2.3.3 生存率 全组患者的中位总生存期为19.4个月(95%CI：16.7～28.9个月)，全组1、2、3年生存率分别为63.4%、33.8%、17.0%，其余各处理组比较的生存率曲线见图1～7。

图1 不同病理类型的生存曲线Figure1 Survivalcurvesofdifferentpathologicaltypes图2 不同GTV的生存曲线Figure2 SurvivalcurvesofdifferentGTV图3 放疗剂量与生存曲线Figure3 Radiotherapydoseandsurvivalcurve图4 EGFR是否突变的生存曲线Figure4 SurvivalcurveofEGFRmutation图5 靶向治疗与生存曲线的关系图

Figure 5 The relationship between target therapy and survival curve

图6 疗效与生存曲线的关系图

Figure 6 Relationship between efficacy and survival curve

图7 全组患者的生存率曲线

Figure 7 Survival curve of the whole group

3 讨 论

临床上对于无手术指征的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗总体疗效不佳，且耐受性较差。由于局部晚期NSCLC患者较多，治疗起来非常棘手，过度追求多种治疗方法的联合可能也不是最佳治疗方案，并且需要综合考虑患者的身体耐受性及治疗的不良反应，因而很多学者尝试放疗或化疗联合靶向治疗，这已成为近年来的研究热点[5-8]。Swaminath等[1]将40例新诊断的晚期NSCLC患者分成2组，接受3周的埃罗替尼治疗，每日剂量为150 mg，放疗前1周开始口服，胸部放疗为30 Gy，10次，2周，放疗结束继续口服埃罗替尼。观察指标包括生活质量的改善及总生存期。26例完成了完整的埃罗替尼治疗，35例接受了完整的放疗计划，生活质量评分得到不同程度的改善，放疗期间口服靶向治疗与单独放疗组的整体无进展生存中位值为5.2和3.2个月。该研究者认为，埃罗替尼加姑息胸部放疗可使局部晚期或转移性NSCLC患者获益。EGFR突变可能与疗效的提高有关。本研究结果显示，EGFR突变阳性和野生型生存时间分别为24.0个月和13.0个月。提示应根据EGFR突变情况选择入组人群，使能接受放疗、化疗、靶向治疗的患者得到合理的可以承受的有效治疗。而研究显示同步放化疗期间接受EGFR-TKIs治疗的Ⅲ期NSCLC患者较接受单纯放疗联合EGFR-TKIs治疗者总生存期短，阴性结果可能与化疗联合靶向不能增加疗效有关。TKIs使肿瘤细胞停止增殖、细胞周期停滞，从而可能减少肿瘤细胞对细胞毒性药物的敏感性，还有同步放化疗降低患者对治疗的耐受性，治疗的不良反应影响患者的总生存期[5-7]。对于EGFR突变阳性的患者，给予靶向治疗为基础的综合治疗，严格掌握治疗适应证可以使患者明显获益[9]。

基于上述研究，笔者尝试TKIs联合单纯放疗治疗局部晚期NSCLC，本研究入组91例拒绝手术拒绝化疗的Ⅲ期NSCLC患者，其中接受单纯放射治疗39例，放射治疗+口服特罗凯治疗52例，治疗后中位无进展生存期和总生存期分别为14.4个月和24.9个月与20.1个月和30.8个月，1年总生存率为63.4%；另外，EGFR突变有无组中位无进展生存期和总生存期分别为13.5个月和24.3个月与20.1个月和29.8个月。表明EGFR突变状态选择入组人群可能带来更好的生存获益，结果与相关研究相似[10-11]。本研究结果显示病理类型与患者的无进展生存期及总生存期相关，考虑入组患者基本筛选了EGFR突变结果，52例患者行放疗同时口服特罗凯治疗，EGFR突变为58例，EGFR突变且为腺癌的患者口服特罗凯所占比例较大。本研究结果同样证实了GTV与生存时间的关系。GTV直接体现了通过解剖或功能影像所能显示病变的局部侵犯以及纵隔淋巴结的转移数目、位置和大小，直接体现了该患者的T分期和N分期，本研究统计时采取所有患者GTV中位数为分界值，统计结果充分体现了瘤负荷与生存时间的关系。提示TKIs同步放疗对EGFR敏感突变的患者是有希望的治疗方案，当然该结果仍需要大样本研究进一步证实。另外，剂量与生存时间的关系多项研究均证实，常规分割情况下过度追求放疗剂量的提高，并不能带来理想的疗效提高以及生存时间的延长。但本研究的治疗模式为放射治疗与靶向治疗的结合，相对来说，治疗强度偏弱，单纯放疗或放疗联合靶向治疗2种模式在保证正常组织受量的前提下可适当提高放疗计划的剂量，不失为一种提高局部控制率的方法。如果放疗靶区及计划设计允许，考虑大分割照射可能更好，不过考虑到本研究入组患者均为局部晚期NSCLC患者，分期偏晚，提高放疗剂量难度较大，有待进一步研究尝试。疗效的评价与生存时间的关系基本已有定论，本研究结果也证实局部长时间的控制可以换来长期的生存时间，这也为以后的临床工作提供了思路，对于近期疗效较佳的患者，应该给予更加高强度且患者身体可以接受的合理治疗，肿瘤的治疗任重而道远，应当在患者有治疗机会的短时间内给予患者最获益的治疗。目前，放疗联合靶向药物的应用模式尚存在许多疑问，期待这些研究为临床治疗模式的确立提供更多的依据。

研究表明相当一部分的肿瘤细胞存在EGFR的过度表达，在NSCLC中EGFR的表达率为40%～85%。EGFR的过度表达在恶性肿瘤中不仅常见，而且与肿瘤细胞的转移、浸润及患者的预后密切相关[12-13]。有多中心临床研究证明，EGFR-TKI药物中吉非替尼与厄洛替尼在晚期EGFR基因突变类型的NSCLC一线治疗中具有较高的临床价值，且厄洛替尼在不良反应与耐受性方面较好。而且EGFR-TKI也具有全身治疗的效果，其与三维适形放疗均具有“靶向”治疗性，厄洛替尼与放疗联合应用具有较高的增效作用，而肺部疾病与放射性损伤发生率并无明显增加[13-14]。本研究结果显示，放疗联合靶向治疗明显优于单纯放疗组，从总生存期、无进展生存期以及生存率方面均得到体现。表明三维适形放疗联合厄洛替尼治疗能够有效增加放疗敏感度，可能与加重损伤、改善肿瘤细胞乏氧有关[15-16]，提高近期疗效以及在提高近期疗效的基础上对远期疾病的局部控制率也有明显提高作用。另外，本研究未特殊考虑患者的其他影响生存时间的临床因素如是否合并基础疾病(主要为基础肺疾病以及心脏疾病)、吸烟史等。相关研究表明尼古丁不仅是吸烟成瘾的主要物质，而且可以促进癌细胞出现异质性，从而加速实体瘤的增长以及转移，引起癌细胞对治疗的抵抗，降低治疗效果[17]。可见患者的生存时间是多因素综合影响结果。

本研究因入组病例时，考虑拒绝手术且拒绝化疗，还要兼顾EGFR表达情况，入组缓慢，且病例数较少，初步疗效较为理想，后续需进一步完善实验设计，加大样本量，继续进行其他影响生存时间的临床、病理及靶向药物受体结合位点等研究，继续随访治疗疗效。总之，三维适形放疗联合厄洛替尼治疗NSCLC，不仅能够有效提高近期与远期疗效，还能使肿瘤靶向周围的正常组织得到保护，不致被损伤[18]，适合在特定优势人群里推广应用。

[1] Swaminath A,Wright JR,Tsakiridis TK,et al. A phase Ⅱ trial of erlotinib and concurrent palliative thoracic radiation for patients with non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer,2016,17(2):142-149.

[2] Arrieta O,Vega-Gonzlez MT,Lpez-Macías D,et al. Randomized,open-label trial evaluating the preventive effect of tetracycline on afatinib induced-skin toxicities in non-small cell lung cancer patients[J]. Lung Cancer,2015,88(3):282-288.

[3] Kriegs M,Gurtner K,Can Y,et al. Radiosensitization of NSCLC cells by EGFR inhibition is the result of an enhanced p53-dependent G1 arrest[J]. Radiother Oncol,2015,115(1):120-127.

[4] Sato Y,Ebara T,Sunaga N,et al. Interaction of radiation and gefitinib on a human lung cancer cell line with mutant EGFR gene in vitro[J]. Anticancer Res,2012,32(11):4877-4881.

[5] Wu YL,Zhou C,Hu CP,et al. Afatinib versus cisplatinplus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(LUX-Lung 6):an open-label,randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol,2014,15(2):213-222.

[6] Brahmer JR,Lee JW,Trayno AM， et al. Dosing to rash:a phase II trial of the first-line erlotinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer an Eastern Cooperative Oncology Group study(E3503)[J]. Eur J Cancer，2014，50(2):302-308.

[7] Xu J,Jin B,Chu T,et al. EGFR tyrosine kinase inhibitor(TKI) in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC) harboring uncommon EGFR mutations:A real-world study in China[J]. Lung Cancer,2016,96:87-92.

[8] 夏发明,文石兵,黄立功,等.吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌疗效分析及对血清MMP-9的影响[J].河北医科大学学报，2012，33(6):632-635.

[9] Katakami N,Atagi S,Goto K,et al. LUX-Lung 4:a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib,gefitinib,or both[J]. J Clin Oncol,2013,31(27):3335-3341.

[10] Baek JH,Sun JM,Min YJ,et al. Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibtors in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer except both exon 19 deletion and exon 21 L858R:a retrospective analysis in Korea[J]. Lung Cancer,2015,87(2):148-154.

[11] Lilenbaum R,Samuels M,Wang X,et al. A phaseⅡstudy of induction chemotherapy followed by thoracic radiotherapy and erlotinib in poor- risk stage Ⅲ non- small- cell lung cancer:results of CALGB 30605(Alliance)/RTOG 0972(NRG)[J]. J Thorac Oncol,2015,10(1):143-147.

[13] Talasila KM,Soentgerath A,Euskirchen P,et al. EGFR wild type amplification and activation promote invasion and development of glioblastoma independent of angiogenesis[J]. Acta Neuropathol,2013,125(5):683-698.

[14] Liccardi G,Hartley JA,Hochhauser D. Importance of EGFR/ERCC1 interaction following radiation- induced DNA damage[J]. Clin Cancer Res,2014,20(13):3496-3506.

[15] Tung CL,Jian YJ,Syu JJ,et al. Down-regulation of ERK1/2 and AKT- mediated X- ray repair cross- complement group 1 protein(XRCC1) expression by Hsp90 inhibition enhances the gefitinib- induced cytotoxicity in human lung cancer cells[J]. Exp Cell Res,2015,334(1):126-135.

[16] Metro G,Chiari R,Bennati C, et al. Clinical outcome with platinum-based chemotherapy in patients with advanced nonsquamous EGFR wild-type none small-cell lung cancer segregated according to KRAS mutation status[J]. Clin Lung Cancer,2014,15(1)：86-92.

[17] Li H,Wang S,Takayama K,et al. Nicotine induces resistance to erlotinib via cross-talk between α1 nAChR and EGFR in the non-small cell lung cancer xenograft model[J]. Lung Cancer,2015,88(1)：1-8.

[18] 宋晓,张志林,席强,等.多西紫杉醇联合同步放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].国际呼吸杂志，2016，36(22)：1703-1706.

(本文编辑：许卓文)

Clinical observation on three dimensional conformal radiotherapy combined with EGFR-TKIs in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer

JIA Jing-hao, WANG Jing, WANG Wei, YANG Hai-fang，YAO Xue-min， SUN Guo-gui

(DepartmentofChemoradiotherapy，TangshanPeople′sHospital,HebeiProvince,Tangshan063001,China)

Objective To evaluate the effect of radiotherapy combined targeted therapy. Methods A retrospective analysis was performed on the medical records of 91 cases with locally advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). The pathology was confirmed via histology and cytology, using three dimensional conformal radiation therapy or intensity-modulated radiation therapy, with 1.8-2.0 Gy per fraction once a day, five times a week and planning target volume 56-64 Gy. Thirty-nine received radiotherapy alone. And 52 received radiotherapy combined with erlotinib. The Kaplan-Meier method was used to calculate overall survival rate. The Cox regression model was used for multivariate prognostic analysis. Results For all the patients, the survival rate of one, two and three years were 63.4%, 33.8%, and 17.0% respectively, and the median survival time was 19.4 months. Univariate analysis by Log-rank test showed that the progress free survival and overall survival time varied significantly among lung cancer patients from different pathology type, gross target volume(GTV), irradiation dose and epidermal growth factor rececptor(EGFR) mutation or non-mutation and receiving target therapy or non-receiving target therapy(P<0.05)，according to this research it indicated that lung cancer patient with squamous cell carcinoma, GTV less than 250 cm3, irradiation dose more than 60 Gy, EGFR mutation and receiving target therapy could survive a longer progress free survival and overall survival. Multiple factors analysis of Cox regression model suggested radiation dose, targeted therapy, the curative effect were the main factors for patients' survival time(P<0.05). Conclusion Radiation dose, target treatment and curative effect were prognostic factors of locally advanced NSCLC. Radiotherapy combined targeted therapy was an effective method for locally advanced NSCLC.

carcinoma, non-small cell lung；chemo radiotherapy; prognosis

2016-12-03

2017-01-09

贾敬好(1980-)，男，河北唐县人，河北省唐山市人

R730.26

A

1007-3205(2017)03-0282-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.03.009

民医院主治医师，医学硕士，从事恶性肿瘤放化疗研究。