刘 申 综述，吴小候 审校

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016)

前列腺癌诊断的研究新进展

刘 申 综述，吴小候△审校

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016)

前列腺肿瘤；泌尿道；早期诊断；影像学；肿瘤标志物；综述

前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤之一。在美国，老年男性的健康受到前列腺癌的严重威胁，其发病率位居男性恶性肿瘤的首位。美国最新统计报告预测2016年美国前列腺癌新发病例和死亡人数分别为180 890人和26 120人[1]。我国前列腺癌发病率低，但随着人口老龄化的日渐严重，饮食结构西式化改变，前列腺癌发病率也不断增高。令人更为担忧的是，与欧美国家相比，我国前列腺癌发病率的增长速度更为迅速。当前，我国前列腺癌临床筛查主要通过直肠指检(DRE)联合血清前列腺特异性抗原(PSA) 检测。前列腺癌的早期诊断和治疗可有效降低前列腺癌病死率，改善患者预后，提高患者生活质量。近年来,有关前列腺癌的诊断一再成为人们研究的热点，并取得了重大进展，本文就前列腺癌的最新诊断进展作一综述。

1 直肠指检(DRE)

DRE是前列腺癌诊断常用的方法。癌灶多位于前列腺外周带,DRE可触及前列腺表面，对前列腺癌的诊断和分期有着重要价值。

2 肿瘤标记物

2.1 前列腺特异性抗原(PSA) PSA是临床上应用最广泛的前列腺癌筛查指标。血清PSA的检测明显提高了前列腺癌患者的检出率,对前列腺癌的诊断有着重要意义。但PSA受年龄、前列腺体积、炎症、DRE等多因素的影响，缺乏前列腺癌特异性，导致了大量的过度医疗。虽然临床上采用游离前列腺特异抗原(fPSA)/总前列腺特异抗原(tPSA)、PSA密度、PSA速率等一定程度上提高了前列腺癌诊断的准确率。但与PSA相似，上述指标均缺乏前列腺癌特异性，无法从根本上解决PSA的局限性。

2.2 新肿瘤标记物

2.2.1 前列腺癌抗原3(PCA3) PCA3是人类9号染色体上一段长链非编码RNA(lncRNA),与前列腺癌的发生、发展密切相关。研究发现，PCA3具有组织特异性，在前列腺癌中高表达，正常前列腺组织中低表达，而其他器官中不表达。PCA3在前列腺癌患者的组织、血液、尿液中均可被检测到。Huang等[2]通过前列腺穿刺获取组织并检测出组织中PCA3水平明显高于前列腺增生组织。Hendriks等[3]发现前列腺癌患者尿PCA3水平明显高于非肿瘤患者，DRE后再次取两组患者尿液，差异更加明显，这表明尿PCA3的检测对前列腺癌的诊断有着重要意义。Vlaeminck-Guillem等[4]通过采取1 015例患者组织及尿液发现，PCA3诊断前列腺癌的灵敏度为68%、特异性为71%，明显高于PSA。当PCA3取值20时，一半穿刺阴性的患者初次穿刺可被避免。Merdan等[5]也发现，对于初次穿刺阴性的患者，PCA3可避免近一半患者再次行穿刺活检。由此可见，PCA3是前列腺癌早期诊断较好的标志物。

2.2.2 TMPRSS2-ERG融合基因 TMPRSS2-ERG融合基因是具有编码跨膜丝氨酸蛋白的TMPRSS2基因与转录因子家族ERG基因的重排形成。该基因主要存在于前列腺癌中，可在患者尿液中检测到。研究表明，TMPRSS2-ERG融合基因用为单一标记物时，诊断前列腺癌具有较高的特异性，但敏感性较低。有学者建议同时检测尿PCA3、尿TMPRSS2-ERG融合基因等以提高前列腺癌诊断的敏感性。Sanguedolce等[6]通过联合检测血PSA、尿PCA3及TMPRSS2-ERG发现前列腺癌诊断的灵敏度可达80%，特异度达90%。Merdan等[5]亦证实TMPRSS2-ERG可有效避免不必要的再次穿刺活检，同时发现TMPRSS2-ERG与前列腺癌的分期有关，能评估前列腺癌的恶性程度，并可作为监测前列腺癌危险等级的指标，评估患者的预后。

2.2.3 p2PSA p2PSA是由proPSA经人类激肽释放酶2(hK2)剪切后形成的PSA同源异构体。hK2不能激活p2PSA导致其在血液中稳定存在。研究发现，前列腺癌患者的组织及血清中，p2PSA表达明显升高。Heidegger等[7]发现在前列腺癌患者确诊4年前，血p2PSA已明显高于前列腺增生患者,是理想的前列腺癌早期诊断的标记物。p2PSA衍生指标(%p2PSA)和前列腺健康指数(PHI)在前列腺癌的诊断具有更高的特异度和准确度。Ng等[8]在亚洲人群中进行的研究结果显示，PHI比其他指标具有更高的前列腺癌诊断的特异性。临床研究显示，与tPSA或%fPSA相比，%p2PSA和PHI不仅提高了tPSA 2～10 ng/mL患者的检出率，避免了不必要的穿刺，而且发现%p2PSA和PHI与前列腺癌病理分级及肿瘤的侵袭性有关[9]。Chiu等[10]得出相同的结论，认为 PHI和%p2PSA均可预测区分肿瘤是否具有侵袭性，并识别非侵袭性肿瘤，指导其主动监测或治疗。为了进一步提高tPSA灰区患者前列腺癌患者准确性，Ferro等[11]通过联合检测血PHI及尿PCA3预测前列腺癌的准确性发现，联合PHI及PCA3明显优于单一指标，明显提高了灰区前列腺癌首次穿刺活检的敏感性和特异性。目前因缺乏大样本临床研究及循证医学论证，p2PSA等相关指标尚未得到推广。

2.2.4 人激肽释放酶(hK) hK有15中不同的亚型，不同亚型之间DNA和氨基酸高度同源。研究发现，hK2 是一种丝氨酸蛋白酶，前列腺癌中高表达，在所有hK亚型中与PSA 氨基酸序列同源性最高。hK2可剪切proPSA激活血清PSA，是一种新型前列腺癌分子标志物。一项前瞻性队列研究中hk2 联合fPSA前列腺癌诊断特异性曲线下最大的面积(AUC)为0.96，显著大于fPSA/PSA (AUC：0.41)，提高了前列腺癌诊断的特异性，避免了不必要的穿刺活检[12]。2013年报道的一项回顾性研究中，分别对hK2、tPSA、fPSA和intactPSA鉴别局限性和进展性前列腺癌的能力进行评估发现，与其他临床指标，以hK2 为主的综合指标评估前列腺癌转移能力最强，尤其适用于低危前列腺癌[13]。因此，hK2可作为前列腺癌早期诊断的肿瘤标志物,并有助于肿瘤预后的评估。

2.2.5 Spondin-2 Spondin-2是细胞外基质蛋白R-spondin家族成员，参与机体的固有免疫应答。Spondin-2具有整合素配体和募集炎性细胞的作用，参与多种恶性肿瘤的增殖和迁移。Qian等[14]通过酶联免疫吸附方法测定13名健康人和70例前列腺癌患者的血Spondin-2水平，发现癌症组中Spondin-2水平明显升高。与tPSA、%fPSA和肌氨酸相比，spondin-2在前列腺癌诊断中显示出极高准确率。该研究还显示，在tPSA<4 ng/mL的患者中，spondin-2在前列腺癌诊断的准确率方面更具优势[15]。国内相关研究亦证实前列腺癌患者血清中spondin-2较健康人群明显升高，同时发现前列腺癌转移患者血清中spondin-2明显高于无转移的患者[16]。张惟[17]报道血清Spondin-2>8 μg/L可作为诊断前列腺癌骨转移的筛查指标。综上所述，Spondin-2可作为前列腺癌早期诊断的新型肿瘤标志物，同时可鉴别患者有无远处转移。

3 影像学

3.1 超声 经直肠超声(TRUS)是目前前列腺癌诊断常用的检查手段。TRUS贴近前列腺，能清晰地显示前列腺内部结构和包膜，提高前列腺癌检出率。但TRUS 的特异性较低，与前列腺炎、BPH难以鉴别。超声造影技术的发展提高了前列腺癌诊断的分辨力。前列腺癌可促进大量新生血管生成，癌灶血流灌注增加，超声造影通过动态监测组织的灌注特征，与其他疾病鉴别，提高前列腺诊断的特异性。研究还显示，超声造影得到的组织灌注时间-强度曲线，对评估前列腺癌的侵袭性有一定的作用[18]。三维和四维超声对前列腺解剖结构及病灶可多平面成像，对肿瘤的形态、大小，以及与包膜的关系显示更加清晰，定位更加准确，为前列腺癌的临床分期提供了重要依据[19]。超声弹性成像利用组织的弹性系数不同区分肿瘤组织和正常组织，提高前列腺癌检出率。Miyanaga等[20]通过弹性超声和TRUS分别对29例可疑前列腺癌患者进行检测，弹性超声检出率高达93%，明显高于TRUS。弹性超声引导的前列腺癌穿刺活检，活检阳性率明显提高，并有效减少了穿刺针数[21]。

3.2 磁共振成像(MRI) MRI具有良好的软组织分辨能力，可清晰显示前列腺包膜的完整性、邻近组织受累情况及盆腔淋巴结是否转移，有助于前列腺癌的临床分期和治疗方案的制定。前列腺癌在T2W1呈低信号，与TRUS相似，MRI特异性较低。然而，磁共振波谱学成像(MRSI)、动态增强磁共振成像(DCE-MRI)及MRI计算机辅助诊断(MRI-CAD)技术的发展，弥补了普通MRI的不足，显著提高了前列腺癌诊断的特异性。MRSI通过检测枸橼酸盐、胆碱、肌酸等代谢产物，与正常前列腺或增生组织鉴别，提高了前列腺癌诊断的特异性。研究发现，联合应用MRI和MRSI前列腺癌诊断的敏感性和特异性分别为91%和95%，较单独使用MRI明显提高。Sharma[22]发现，对于PSA升高且穿刺阴性的患者，若MRSI为阴性，可有效避免再次穿刺活检。DCE-MRI利用对比剂通过前列腺癌新生血管迅速进入细胞外间隙和血管外，使得对比剂在血液及间质组织中积聚而获得序列图像，表现“快进快退”的特征。Panebianco[23]等报道DCE-MRI前列腺癌检出的敏感性高达96%、特异性高达97%，明显高于普通MRI。目前MRI-CAD成为人们研究的热点，MRI-CAD利用计算机对MRI获取的信息通过医学图像学技术，对病变的特征进行量化分析处理并做出判断。Giannini等[24]报道MRI-CAD诊断前列腺癌的敏感性高达97%。另外，Lemaitre等[25]发现MRI-CAD诊断前列腺癌的敏感性和特异性分别为60%～90%和66%～99%，明显提高了前列腺癌诊断的准确率。

3.3 CT CT对早期前列腺癌的敏感性低，对晚期前列腺癌的敏感性与MRI相近，因此，CT主要用于协助前列腺癌的临床分期，了解肿瘤局部侵犯及盆腔淋巴结转移情况。近年来正电子发射计算机断层显像(PET-CT)的迅速发展推动了前列腺癌的诊断，PET-CT利用正电子核素作为显影剂示踪人体内特定物质的代谢活动，并通过显影剂获取信息，了解靶器官的解剖及功能状态。目前前列腺癌诊断最常用的示踪剂有18F-胆碱和11C-胆碱。研究显示PET-CT显像对前列腺癌原发灶检出的特异性较低，但对于伴有盆腔淋巴结转移的前列腺癌特异度高达92%，尤其适用于前列腺癌复发灶的检测[26]。

4 穿刺活检

前列腺穿刺活检是前列腺癌诊断的金标准。目前最常用的穿刺方式是TRUS引导下前列腺系统穿刺。近年来，随着影像技术的迅速发展，前列腺靶向穿刺活检成为国内外研究的热点，国内多篇文献报道超声或MRI引导下的前列腺癌靶向穿刺明显提高活检阳性率。与国内报道不同，国外学者认为靶向穿刺并未提高总体前列腺癌的检出率，但中高危前列腺癌检出率明显增高，使前列腺癌的临床分期和治疗决策更加准确。该研究还显示超声和MRI共同引导下的靶向穿刺联合系统穿刺可明显提高前列腺癌的检出率[27-28]。

5 结 语

前列腺癌是中老年男性常见的恶性肿瘤，早期诊断直接关系到患者的治疗和预后。目前前列腺癌的筛查主要依靠DRE、PSA及TRUS等，前列腺系统穿刺明确诊断。影像学技术的不断发展，提高了前列腺癌诊断的敏感性及特异性，超声或MRI引导下的靶向穿刺更是提高了前列腺癌诊断的准确率。新型肿瘤标志物的不断涌现，将成为前列腺癌更加有效的诊断工具，在一定程度上提高了前列腺癌诊断的准确率。随着研究者们的不断探索，相信在不久的将来会有准确性更高，特异性更强，灵敏度更高的标志物被发现，为前列腺癌的诊断提供更简单有效的方法。

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刘申(1988-)，住院医师，在读硕士，主要从事泌尿系肿瘤方面研究。△

，E-mail:Wuxiaohou80@hotmail.com。

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