王静+王涛+朱莉莉+卜晓波

【摘要】 谷胱甘肽硫转移酶（GSTs）是广泛分布于各种生物体内的一组多功能同工酶， 具有清除体内自由基和超氧阴离子、防癌、抗氧化等作用。作为一种重要的Ⅱ相代谢酶， GSTs在人体的分布具有基因多态性， 这种现象会导致编码酶的活性消失或降低， 进而影响药物治疗效果。GSTs的基因多态性与多种妇科恶性肿瘤风险相关。本文主要对GSTs基因多态性与宫颈癌关系方面的研究进展进行综述。

【关键词】 谷胱甘肽硫转移酶；基因多态性；宫颈癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.091

GSTs是广泛分布于各种生物体内的一组多功能同工酶， 主要存在于细胞液中， 是谷胱甘肽结合反应的关键酶， 催化谷胱甘肽结合反应的起始步骤。GSTs的主要功能是催化某些外来的或内源性有害物质和还原型谷胱甘肽反应， 使其通过细胞膜， 被分解后排出体外， 从而达到解毒的目的[1]。GSTs具有在人群中呈多态性分布的特点， 这种特性会导致酶活性的丧失或下降。有研究指出， GSTs的基因多态性与多种疾病的发生和发展密切相关， 会增加机体对致癌物和某些毒物作用的敏感性， 并导致机体代谢和排出致癌物能力的降低或丧失[2]。目前， 国内外有关于GSTs与肿瘤关系的研究已经包括食管癌、肝癌、胃癌、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤， 但与宫颈癌之间的研究却较少。因此， 本文则将主要是针对GSTs基因多态性与宫颈癌关系方面的研究进展进行综述。

1 GSTs基因多态性

基因多态性也称为遗传多态性， 是指在一个生物群体中， 经常和同时存在两种及以上不连续的基因型或变异型或等位基因。GSTs基因家族是一个巨大的超基因家族。就表型而言， 到目前为止， 人们发现的人GSTs家族主要包括7类胞浆型同工酶， 包括α、μ、π、Ω、θ、Σ、ξ；就基因型而言， 每一类亚型都含有众多不同的基因位点， 其中不同类GSTs同工酶氨基酸的同源性不到30%。每一类GSTs都具有很多不同的基因位点， 其中GSTM1、GSTP1和GSTT1是目前为止研究最多的且已经被证实具有人群多态性的基因[3]。

1. 1 GSTM1基因多态性 目前GSTM是整个GSTs超家族中研究最多的家族， 其中GSTM1就具有GSTM1a（纯合携带）、GSTM1b（杂合携带）和GSTM1null（纯合缺失）3个等位基因。前两种基因编码的蛋白酶活性相近， 但二者在外显子7上存在一个氨基酸的差异。而GSTM1纯合空白基因型、缺失基因型的个体无法表达GSTM1， 其原因可能是GSTM1基因中15 kb碱基由于GSTM1基因两侧相同高度区域之间发生不同等的同源染色体交换而丢失所致。GSTM1基因纯合缺失率在不同国家、地区和种族人群中存在较大差异， 其波动范围为21%～100%[4]。有报道称， 黑人中GSTM1纯合缺失率为27.6%， 白人为46.6%～53.7%；在亚洲人群中， GSTM1纯合缺失率为33%～63%， 欧洲人群为39%～62%， 非洲人群为23%～45%[5]。

1. 2 GSTT1基因多态性 GSTT1基因多态性与GSTM1类似， 也表现出纯合携带、杂合携带和纯合缺失3种， 其中纯合缺失型GSTT1基因编码的酶活性完全丧失。有研究指出人GSTT1基因缺失的片段为包括GSTT1基因在内的5245bp， 其发生原因可能是GSTT1两侧高度同源的两个序列发生同源重组而导致的。Geisler等[6]通过文献搜集和文献得出白种人GSTT1基因纯合缺失率为18%左右， 黄种人则为46%左右；针对亚洲区域的研究， 其指出日本人和韩国人的GSTT1基因纯合缺失率也存在较大差异， 分别为44%左右和60%左右。针对我国人口GSTT1基因纯合缺失率研究指出其波动范围在39%～64%之间[7]。

1. 3 GSTP1基因多态性 GSTP1基因多态性主要表现在外显子5、6和12q13-14区段上。GSTP1基因定位于染色体的11q13， 包含有6个内含子和7个外显子， 全长约3 kb。外显子5上的改变可导致其编码蛋白质105位上异亮氨酸（Ile）被缬氨酸（Val）取代。该位点的氨基酸处于酶疏水底物的结合位点， 对维持酶的生物学功能至关重要。有研究指出， 与GSTP1酶野生型纯合子（GSTP1-Ile105）相比， 其突变型纯合子（GSTP1-Val105）的热稳定性低2～3倍[2]。6上的改变则导致蛋白质114位上的丙氨酸（Ala）被缬氨酸取代。由于该位点的氨基酸处于酶和疏术底物结合位点以外， 因此其突变型纯合子（GSTP1Val114）酶的活力无明显变化。

在不同的种族人群中， GSTP1的两个多态性位点基因频率具有明显差异。Watson等[8]对不同族裔的美国人进行研究， 发现欧洲裔、非洲裔的Val105野生型纯合子分别为7%和19%。还有研究指出英国爱丁堡拜仁和欧洲裔美国人分别为6.5%和9%， 我国台湾人约为2.6%[6]。这些数据均表明GSTP1在人群中发生GSTP1纯合突变基因型频率较低。国内有报道称， 广东人的GSTP1纯和基因型频率为6.7%左右， 北京人约为4.2%， 上海人为1.2%[9-11]。

2 GSTs与宫颈癌

宫颈癌是临床常见的一种妇科恶性肿瘤， 其死亡率排在女性惡性肿瘤的首位， 发病率居第二位。据统计我国每年新发宫颈癌病例多达14万， 占全世界新发病例总数的1/3， 发病率是某些发达国家的6倍[12]。虽然我国宫颈癌死亡率随着宫颈癌防治工作的积极开展而大幅下降， 但总体仍处于中等偏高水平， 尤其是在一些偏远的农村地区， 该病的死亡率和发病率始终居高不下， 严重地威胁妇女人群的身心健康和家庭幸福， 以及整个地区的经济发展水平。

宫颈癌的病因包括早婚、早育、初次性交年龄过小、多孕多产、免疫力低下、口服避孕药、吸烟、多个性伴侣、营养不良、社会经济地位低下以及人乳头瘤病毒（HPV）和单纯疱疹病毒（HSV）感染等， 其中HPV感染是最为重要的危险因素。有研究指出， 大约50%以上的宫颈腺癌和90%以上的宫颈鳞癌患者HPV检测都呈现阳性[13]。因此， HPV被认为是宫颈癌最主要的病因。但并不是所有的HPV感染者最终都会发展为宫颈癌， 只有少部分出现恶变。这提示宫颈癌的发生除了HPV感染外， 还有其他致癌因素的存在。这其中， GSTs基因多态性正受到越来越多学者的关注。GSTs是和致癌物或毒物的解毒代谢作用密切相关的酶类， 在抗肿瘤和抗诱变中具有重要作用。GSTs能促进谷胱甘肽与各种致癌物及其中间代谢产物等亲电子化合物结合， 形成易溶于水的化合物而排出体外。此外， GSTs还能与各种促癌剂、化学诱变剂的毒性等通过酶促反应和非酶促反应解除， 避免正常细胞受到促癌基因和致癌基因的影响。

GSTs与肿瘤相关性的研究目前包括肺癌、前列腺癌、食管癌、肝癌、胃肠癌、肺癌等， 但宫颈癌的研究是在近年才逐渐兴起， 相关报道仍较少。宫颈癌的发生存个体的遗传易感性， 这可能是导致其发生的一个重要危险因素。Lee等[14]研究发现在高危HPV感染人群中， GSTM1基因的缺失会明显增加其宫颈癌的患病风险， 但单独的GSTM1基因多态性与宫颈癌之间并未出现明显的关联。有研究[15]对50例健康人群和50例宫颈癌患者进行乐GSTM1、GSTT1基因型的检测， 结果发现GSTM1基因缺失与宫颈鳞癌的发生密切相关， 但GSTT1与之则无明显相关性。有研究发现GSTM1基因缺失可使美国妇女患宫颈癌的危险性增加3.4倍， 但对委内瑞拉女性则无明显影响。这说明对于不同种族的人群， 同一易患因素的影响作用有所不同。有学者[16]指出GSTM1基因缺失或GSTM1和GSTT1基因联合缺失可能会增加宫颈癌的发病率。但Chen等[17]指出GSTM1基因缺失并不会增加宫颈癌患病的危险性。Sobti等[18]则发现在吸烟人群中， GSTP1-Ile105Val型会增加宫颈癌患病的风险。

而针对GSTs基因缺失导致宫颈癌的发病机制方面的研究， 学者们普遍认为有可能是GSTM1、GSTT1基因缺失会通过影响体内致癌物和致突变物的水平引起细胞基因突变， 当人体受到HPV感染后， 宿主细胞与HPV整合， 引发DNA突变， 并导致宫颈癌的发病[19， 20]。

综上所述， 有关GSTs基因多态性与宫颈癌关系之间的研究结果并不一致， 这可能与不同地区、国家、种族、民族之间GSTs基因多态性本身就存在较大的差异有关。但作者发现许多研究仍指出了GSTM1和GSTT1与宫颈癌发生具有一定的关系， 但发病机制的认识仍较为片面。因此有关GSTM1、GSTT1基因缺失与宫颈癌具体的相关性以及影响宫颈癌发生的具体机制仍有待于进一步探讨， 以期为进一步明确宫颈癌的发病机制以及新的治疗方法的研究提供科学依据。

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