王晓静 贾林璇

曲阜师范大学 山东省济宁市 273165

中药预治肥胖和胰岛素抵抗的研究进展

王晓静 贾林璇

曲阜师范大学 山东省济宁市 273165

上世纪WHO就宣布肥胖是全球最大的慢性疾病,而引起肥胖最主要的原因是胰岛素抵抗(Insulin Resistance)。IR是指正常或高于正常水平的胰岛素只能发挥较弱的生物学效应，即对有降糖作用的胰岛素的敏感性减弱。中药在改善胰岛素抵抗方面具有多途径、多靶点、相对安全、副作用小等优势。随分子生物学研究水平的提高，中药改善胰岛素抵抗分子机制的研究也逐渐增多。本文通过对几类单味中药和复方中药改善胰岛素抵抗的有效成分及其作用的分子机制进行综述，为研发预治肥胖新药提供依据。

中药；肥胖；胰岛素抵抗

随着人们生活水平的提高和生活方式的转变，体力劳动相对减少导致肥胖人群数量逐渐增加。肥胖除了影响人的形象之外，还是与许多疾病息息相关。美国疾病防控中心2015年的一份报告显示，每年有30万人死于与肥胖直接相关的疾病，每年治疗与肥胖相关疾病的费用达到1479亿美元。

1 IR

IR是指胰岛素的靶器官对胰岛素的敏感性及反应性的降低，即机体内正常的生理浓度水平胰岛素不能够对周围的靶组织。IR与高血压、冠心病、糖尿病、代谢综合征等疾病密切相关，因此探讨改善胰岛素抵抗的药物成分及机制对于防治肥胖或肥胖所诱导的各种疾病等心脑血管疾病具有重大意义。

1.1 肥胖与胰岛素抵抗的关系

肥胖能够引起骨骼肌、脂肪和肝脏的IR[1]。首先，就骨骼肌的IR来说，肥胖增加了骨骼肌FFA的吸收和肌细胞外的脂肪含量、激活了吞噬细胞并引起内质网应激从而引起了IR的发生。其次，脂肪的IR是由于肥胖使脂肪细胞肥大、巨噬细胞募集和急性转变（一旦肥胖巨噬细胞就会由抗炎症的M2型急性转变为促炎症的M1型）、细胞生成因子和脂肪溶解的增加以及内质网应激最后导致的IR。最后，肝脏的IR是因为脂肪肝、脂肪变性、库普弗细胞的激活以及细胞因子生成和内质网应激所引起的。

1.2 胰岛素信号转导

胰岛素的信号传导主要是通过PI3K/ AKT和RAS/MAPK两种途径[1]。PI3K/ AKT通道调节胰岛素对营养物质的代谢包括糖代谢。RAS/MAPK通路不仅调节胰岛素对基因的表达，而且与PI3K/AKT通路一起调节细胞的生长分化。胰岛素受体的激活导致了胰岛素受体底物（IRS1）的络氨酸磷酸化从而启动了信号的传导。NFκB和AP-1Fos/Jun炎症通路的激活导致了丝氨酸激酶IKKB和Jnk1的活化，从而抑制了IRS1的信号传导。另外，与炎症相关的SOC蛋白和NO抑制了IRS的蛋白表达并促进炎症的发生。另外，NO也可以通过AKT的硝基化作用降低PI3K/AKT活性。

2 中药改善胰岛素抵抗的活性成分及其作用机制

2.1 单味中药改善胰岛素抵抗的机制

目前，单味中药缓解IR的主要作用机制有：改善β细胞功能，刺激胰岛素分泌增加胰岛素受体数目，增加胰岛素敏感性抑制胰岛素拮抗物质分泌及促进葡萄糖降解[2]。据目前研究发现有70多种单味中药能够改善IR，常用的有20多种。实验表明，这些中药的有效成分及提取物主要有：黄酮类、生物碱类、皂苷类、多糖类、多酚类等。

2.1.1 黄酮类

银杏总黄酮主要分布在双子叶植物中，且大多数以苷的形式存在。宋光耀观察银杏叶提取物对IR大鼠骨骼肌蛋白激酶B(PKB)表达的影响,发现其能够改善高脂饮食诱导的IR状态,其胰岛素增敏机制可能与其增加骨骼肌PKB的表达有关。葛根素能增加胰岛素信号通路蛋白(PKB)表达,减轻高血糖高胰岛素血症,提高胰岛素敏感性。

2.1.2 生物碱类

生物碱是一类含氮的有机化合物，大多具有复杂的环状结构，是中草药的重要有效成分之一。研究发现,小檗碱可以抑制核因子NF-κB p65的核转位改善高糖诱导的3T3-L1细胞IR。汪忠煜等系列研究小檗碱、梓醇及其配伍对IR脂肪细胞内Glut-4, IRS-1, IRS-1Ser307磷酸化蛋白表达的影响,实验结果显示梓醇作用于脂肪细胞时对Glut-4有上调作用。小檗碱虽对Glut-4蛋白表达无上调作用,但它可以下调IRS-1Ser307的表达,增强胰岛素信号转导,促进的转位,增加葡萄糖摄取。小檗碱与梓醇及其配伍均不能改变Glut-4蛋白表达量,但会降低其磷酸化水平从而增强胰岛素信号转导,改善IR。

2.1.3 皂苷类

皂苷是以苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，其具有广泛的药理活性，如解热、镇静、抗菌等。郭洁文等系列研究表明: 荔枝核提取物皂苷能改善实验性T2DM 伴 IR 模型大鼠血糖、血脂、胰岛素、ISI、瘦素、TNF-α 等指标，纠正相关脂肪细胞因子，改善糖脂代谢紊乱，增强胰岛素敏感性。

2.1.4 多糖类

多糖是一类至少由 10 个单糖分子通过苷键聚合而成的高分子碳水化合物，分为均一性多糖和不均一性多糖。侯庆宁等观察了枸杞多糖对T2DM大鼠血糖、胰岛素、血脂及血清TNF-α水平的影响实验结果表明LBP各剂量组血清TNF-α水平较糖尿病对照组有所下降,LBP能够降低T2DM大鼠血糖及血脂水平,增加组织的胰岛素敏感性,改善糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱及IR。

2.1.5 多酚类

白藜芦醇(Res),存在于葡萄、果类、虎杖等多种食用、药用植物中的一种多酚类化合物,具有延长寿命、抗氧化、抗肿瘤、抗炎和模拟限食等多种生物活性。肖芳喜等研究白藜芦醇对非酒精性脂肪肝的治疗效果及其对TNF-α含量的影响。发现Res通过减少大鼠的内脏脂肪,导致脂肪组织分泌的TNF-α降低,从而改善IR ,阻止脂肪肝的进展。

2.2 复方中药改善IR的作用机制

中药复方通过多途径，多靶点改善IR，其分子机制的研究多集中在骨骼肌和肝脏 Glut4 mRNA 和蛋白表达方面。

2.2.1 通过上调Glut4改善IR

健脾活血方、黄连解毒汤、参芪复方、胰苏灵（化痰活血作用）、糖耐康等都是通过上调GluT4，使血糖降低，从而降低胰岛素的生物效能，最后达到改善IR的目的。（另外，胰苏灵还可以增加肝葡萄糖激酶活性、脂肪源性TNF-α与PEPCK活性；糖耐康还可以增加PI3-KmRNA表达）。

2.2.2 受体水平改善IR

复方黄连降糖片、栀子豉汤、益气养阴通洛方、补肾通脉方等通过上调InsR、IRS-1、PI3-K、下调TNF-α改善受体和受体后的信号传导，使血糖下降改善IR。

3 小结

中药在改善IR方面尚处在一个探索阶段。尽管大量的动物实验已经证明了中药可以通过不同途径改善IR，但是其分子机制错综复杂且当前对IR病因病理还未达成共识。所以，很多深层次的问题还需要我们进一步研究探索。

[1]Proietto J.Inflammation and insulin resistance[J].Febs Letters,2005,54(01):97-105.

[2]赵轩,高彦彬.改善胰岛素抵抗的单味中药成分和机制研究[J].世界中医药,2013,8(07):840-43.

王晓静（1993-），女，山西省运城市人。研究生，曲阜师范大学。主要研究方向为运动人体科学。

贾林璇（1992-），女，山东省滨州市人。研究生，曲阜师范大学，体育学体育教育训练学。