王晓慧，李远宏，陈小英，刘红梅，周 珺，仲少敏，张子君，Astrid Desmons, 吴 艳

•皮肤美容•

透明质酸及白藜芦醇的护肤品在剥脱性点阵激光术后修复中的应用

王晓慧1，李远宏2，陈小英3，刘红梅4，周 珺5，仲少敏1，张子君1，Astrid Desmons5, 吴 艳1

（1.北京大学第一医院皮肤科 北京 100034；2.中国医科大学附属第一医院皮肤科 辽宁 沈阳 110001；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科 上海 200025；4.北京黄寺美容外科医院激光中心 北京 100120；5.上海贝德玛化妆品贸易有限公司 上海 200120）

目的：研究含透明质酸及白藜芦醇的护肤品对面部剥脱性点阵激光术后修复的有效性和安全性。方法：四家中心共入选100例进行面部铒/CO2点阵激光治疗的女性受试者，采用随机、安慰剂对照的方法，观察含透明质酸及白藜芦醇的贝德玛舒缓修复霜（Cicabio霜）对于剥脱性点阵激光术后28d内的修复情况。于激光术前、术后0.5h、3d、7d、28d分别进行皮肤测试。每次测试包括皮肤红斑／黑素指数和经皮水分丢失（TEWL）测量，采集面部图片，记录脱痂时间，研究者主观评价皮肤红斑、水肿情况及各种皮肤不良反应。受试者进行主观症状评分。结果：贝德玛舒缓修复霜与乳膏基质1号相比，在第3天与28天，红斑指数的改善更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）；在第7天和第28天黑素指数的改善程度均优于乳膏基质（P＜0.05）；在第3天和第7天术后水肿程度均轻于乳膏基质1号（P＜0.05）。使用贝德玛舒缓修复霜的受试者主观评价术后瘙痒、灼热、疼痛、发干等症状相对乳膏基质1号更轻微，不良反应包括皮肤刺激反应发生率也低于乳膏基质1号（P＜0.05）。在改善TEWL和缩短脱痂时间方面贝德玛舒缓修复霜与乳膏基质1号相比无统计学差异（P＞0.05）。结论：贝德玛舒缓修复霜在剥脱性点阵激光术后立即使用没有明显不良反应，相对乳膏基质1号它可以更好地抑制皮肤炎症反应和后续的炎症后色素沉着。

点阵激光；剥脱性；透明质酸；白藜芦醇；术后修复

Key words:fractional laser; ablative; hyaluronic acid; resveratrol; repair

自2007年剥脱性点阵激光应用于临床以来，已有大量文献证实其在痤疮瘢痕、毛孔粗大、皱纹、光老化皮肤、面部痤疮等问题上均有较好的临床疗效[1]。但由于激光的热效应及其他生物学效应使得多数患者在治疗后会出现红斑、水肿、结痂、灼痛、瘙痒、炎症后色素沉着、甚至瘢痕等不良反应[2]。由于这种治疗通常需要多次重复，上述不良反应在一定程度上限制了剥脱性点阵激光的应用。因此,如何加速激光术后创面愈合并减轻炎症反应成为一个亟待解决的问题。本研究观察了含有透明质酸及白藜芦醇成分的贝德玛舒缓修复霜在剥脱性点阵激光术后即刻使用的修复效果及安全性，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 试验对象：①入选标准：18～50岁女性受试者；当日行点阵铒激光或点阵二氧化碳激光术；治疗部位在面部；同意于激光术前、术后及回访时拍照存档；自愿签署知情同意书；②排除标准：患有严重影响创伤愈合的疾病；对于该产品有成分过敏者或者过敏性体质者；哺乳期或妊娠期女性；激光术后使用其他产品；有心、脑、肺、肝、肾等重要脏器疾病史；有心理及精神疾病史；治疗部位有感染；有活跃性单纯疱疹者。

本研究为多中心临床试验，共四家医院（北京大学第一医院，中国医科大学附属第一医院，上海交通大学医学院附属瑞金医院，北京黄寺美容外科医院）参与本研究。该试验得到四家医院临床试验伦理委员会的批准，所有受试者均以书面方式签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 试验方法：本试验为随机、安慰剂平行对照、多中心临床试验，随访时间4周。试验组使用贝德玛舒缓修复霜，对照组使用使用乳膏基质1号（成分：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林，上海复旦华山医院自制）。具体使用方法：激光术后立即使用上述产品，自次日起每天2次使用Bioderma H2O清洁面部，之后涂抹试验产品，每次用量为1ml，术后1周开始使用Bioderma防晒霜。于激光术前(V0)、术后0.5h（V1）、3d（V2）、7d（V3）、28d（V4）对受试者治疗部位进行拍照存档，检测受试者治疗部位的TEWL，红斑、色素指数，评价皮肤水肿情况并记录脱痂时间。采用问卷方式收集受试者对于产品使用后感受的主观评价。

1.2.2 评价方法：①使用 Tewameter™300（Courage+Khazaka electronic GmbH，德国）测量经皮水分丢失量（TEWL），采用点触式测量颧部皮肤1次；②采用窄谱皮肤测色仪Mexameter MX18（Courage+Khazaka electronic GmbH，德国）检测皮肤黑素、红斑指数的改变，对受试者颊部中心点采取相同的压力连续在附近测量3次取平均值。结果表示为M值（黑素指数）和E值（红斑指数）。M值越大表示颜色越接近黑色，E值越大代表皮肤越红；③水肿程度：每次随访由同一位专业的皮肤科医生对受试者的皮肤水肿程度进行评估，分为以下四个等级：无(0)、轻度(1)、中度(2)、重度(3)；④脱痂时间：研究者对受试者治疗部位的脱痂时间进行记录；⑤受试者通过填写问卷形式进行自我疗效评价，用十分评分制进行评估。

1.2.3 安全性评价：研究者在每次回访时对受试者皮肤耐受情况进行评分：0分：未见刺激性；1分：轻微红斑，刚刚能观察到；2分：明显的红斑，肉眼易见，轻微水肿或轻微丘疹反应；3分：红斑和丘疹；4分：明显的水肿；5分：红斑、水肿和丘疹；6分：水疱；7分：强烈反应，分布范围超出测试部位。对于出现皮肤不耐受情况的受试者，研究者要对该受试者进行斑贴试验，以确定和试验产品的因果关系。

1.3 统计学方法：研究最终用于分析的数据为82例，应用SPSS13.0统计分析软件进行分析。对正态性数据采用（x¯±s）进行描述，并在不同时间点对比采用one-way ANOVA的LSD检验。非正态性数据采用中位数和四分位数间距进行描述，并在组内应用非参检验方法在不同时间点进行比较，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 红斑指数（E值）：试验组在剥脱性点阵激光术后第3天红斑指数恢复到基线水平，统计学上V2与V0红斑指数无差异(P＞0.05)；对照组红斑指数在第3天与基线相比仍明显增高（P＜0.05）（见表1）。红斑指数的改善情况以△E表示，在各个时间点试验组与对照组相比红斑指数均更低，在第3天与第28天差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2，图1）。

2.2 黑素指数（M值）：试验组皮肤黑素指数在剥脱性点阵激光术后第7天降回至基线水平(P＞0.05)；对照组在第28天黑素指数仍高于基线值（P＜0.05）（见表3）。黑素指数的改善情况以△M表示，在第7天和第28天，试验组与对照组相比，黑素指数的改善更明显 （P＜0.05)（见表4）。

2.3 经皮水分丢失量：在点阵激光治疗后0.5h，试验组与对照组患者的TEWL均明显上升，3d后仍处于比较高的水平(与基线相比P＜0.05)，之后开始下降，28d基本恢复基线水平，与基线相比P＞0.05。试验组和对照组在各个时间点相比，TEWL均无显著性差异(P＞0.05)（见表5）。

2.4 皮肤水肿程度：试验组皮肤水肿程度恢复明显快于对照组，在第3天试验组皮肤水肿程度（0.45±0.55）明显低于对照组（0.84±0.82），差异有统计学意义（P=0.029）；在第7天试验组皮肤水肿程度（0.11±0.31）基本恢复至基线水平，相比对照组（0.35±0.58）差异有统计学意义（P=0.040）（见图1～2）。

表1 皮肤红斑指数在剥脱性点阵激光术后28d内的改变 （x¯±s）

表3 皮肤黑素指数在剥脱性点阵激光术后28d内的改变

表4 两组皮肤黑素指数改善情况比较

表5 TEWL在剥脱性点阵激光术后28d内的改变

2.5 脱痂时间：试验组平均脱痂时间（4.00，2.25～5.00）d和对照组平均脱痂时间（4.00，3.00～5.00）d相比，两组之间无统计学差异，P=0.654。

2.6 受试者对于产品使用后感受的主观评价：在使用产品后半小时、第3天、第7天、第28天通过受试者填写问卷的形式评价使用产品后各种感受的轻重程度。采用十分制：0～3分为轻度，4～6分为中度，7～10分为重度。试验组的受试者在瘙痒、疼痛程度、灼热感和皮肤发干的感觉等方面比对照组的程度均轻。第28天随访时两组所有的自我感受评分均为0（见图3）。

图1 轻度痤疮受试者剥脱性点阵激光治疗前后面部标准光源成像图

图2 皮肤水肿程度在剥脱性点阵激光术后28d内的改变

图3 剥脱性点阵激光术后受试者自我感受的主观评价

2.7 皮肤耐受性结果：在第3天与第7天，试验组出现皮肤不耐受的例数和程度明显轻于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05)（见表6）。对照组1名受试者因面部水疱在第7天退组治疗，对照组1名受试者术后第3天红斑并见痤疮，受试者自愿退出临床研究。其余完成全部随访的受试者均未发生不良事件。

3 讨论

CO2及铒：钇铝石榴石激光（Er：YAG）都可以被水分子特异性吸收，引起组织脱水，表皮汽化，导致皮肤剥脱。目前剥脱性点阵激光已广泛应用于治疗痤疮凹陷性瘢痕、色素痣、尖锐湿疣，嫩肤、祛皱等领域。由于激光术后可能会引起不同程度的红斑（12.5%）、水肿（4.8%）、疼痛(10%）、结痂、皮肤干燥敏感、感染（2%）、色素沉着（12%～32%）或减退等不良反应，严重的甚至还会引起皮肤瘢痕、皮肤萎缩[2-4]。因此，减轻过度的皮肤损伤、缓解患者的主观不适、促进皮肤的创面修复显得尤为重要，大量文献表明具有皮肤修复功效的护肤品在其中可以起到重要作用[5]。

表6 使用两组产品后出现皮肤不耐受情况的比较

本研究发现，在剥脱性点阵激光术后即刻使用含有透明质酸、白藜芦醇、积雪草提取物等成分的贝德玛舒缓修复霜，可以明显改善皮肤红肿及抑制色素沉着出现。白藜芦醇不仅具有抗氧化作用，还能够下调IL-8、TNFα和IL-6等前炎症因子的表达，抑制由TNFα和IL-1β诱导的NF-κB通路的激活，调节免疫与炎症反应[6]；同时能够减少急慢性损伤导致的水肿[7]。在表皮受损的小鼠研究表明，外用富含白藜芦醇的提取物能够促进VEGF的表达，可以加速伤口的愈合[8]。积雪草苷的主要作用是促进成纤维细胞上合成Ⅰ型胶原，避免瘢痕形成[9]；同时积雪草苷还有酪氨酸酶抑制剂的作用，对于减少黑素合成方面有一定作用[10]。

贝德玛舒缓修复霜中主要的保湿成分是透明质酸，它在皮肤表面形成一层保护膜，保持角质层一定含水量，同时可以促进表皮角质形成细胞的增殖和迁移，加速创面愈合[11]。相比之下，对照组的保湿成分主要是白凡士林，封包和保湿效果很好，两组在TEWL改善方面没有差异。但是对照产品的缺点是白凡士林有致粉刺的作用，由于本研究相对一部分受试者是痤疮患者，在治疗期间，对照组1名受试者术后7d出现面部水疱，另1名受试者术后3d出现痤疮皮损，可能和凡士林有关系。贝德玛舒缓修复霜还含有的Antalgicine专利配方，为酪氨酰-精氨酸二肽衍生物，作为内源性止痛成分内啡肽前体可以减少伤口的疼痛和不适感。因此本研究中观察到外用贝德玛舒缓修复霜的受试者主观评价术后瘙痒、灼热、疼痛等症状相对乳膏基质1号更轻微。

由于剥脱性点阵激光术后皮肤还是存在不同程度的创面，临床上部分医生对于术后皮肤护理存在顾虑，不敢术后让患者洗脸和使用护肤品，甚至常规术后应用抗生素药膏[12-13]。这个和国际上目前的剥脱性点阵激光术后皮肤护理还是存在一定的差异，早在2005年美国Divya Railan教授等[14]就已经指导CO2激光治疗的患者术后清洁面部及凡士林面部涂抹6～8d保护创面。本研究发现在剥脱性点阵激光术后立即使用贝德玛舒缓修复霜，24h后开始洗脸，没有明显不良反应，患者脱痂时间相对不洗脸、不涂护肤品的明显缩短（平均脱痂时间为6.7d）[15]。

综上，本研究说明剥脱性点阵激光治疗后使用含有抗炎活性的保湿护肤品对于减轻术后红斑，减少炎症后色素沉着有效，皮肤耐受性好，值得临床推广。

（致谢：本研究得到中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会的经费支持,上海贝德玛化妆品贸易有限公司免费提供的产品支持，特此致谢!）

[1]李蕊联,王梅,王永贤.点阵激光在皮肤科的临床应用及进展[J].中国皮肤性病学杂志,2011,25(6): 474-477.

[2]Metelitsa AI,Alster TS. Fractionated laser skin resurfacing treatment complications: a review[J]. Dermatol Surg,2010,36(3):299-306.

[3]Ramsdell WM. Fractional CO2Laser Resurfacing Complications[J]. Semin Plast Surg,2012,26(3):137-140.

[4]Triana L,Cuadros SC,Triana C,et al. Laser Resurfacing for Latin Skins: The Experience with 665 Cases[J]. Aesthetic Plast Surg,2015,39(4): 582-588.

[5]郑跃,陈海燕,叶聪秀,等. Laminin-5,Cassis,Escin(LCE)修复霜促进点阵激光术后皮肤修复的研究[J].临床皮肤科杂志, 2015,44(11):688-691.

[6]Potapovich AI,Lulli D,Fidanza P,et al. Plant polyphenols differentially modulate inflammatory responses of human keratinocytes by interfering with activation of transcription factors NFκB and AhR and EGFR–ERK pathway[J].Toxicol Appl Pharmacol,2011,255(2):138-149.

[7]Baur JA,Sinclair DA.Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence[J]. Nat Rev Drug Discov,2006,5(6):493-506.

[8]Khanna S,Venojarvim M,Roy S,et al. Dermal wound healing properties of redox-active grape seed proanthocyanidins[J]. Free Radic Biol Med,2002,33(8): 1089-1096.

[9]Lee J,Jung E,Kim Y, et al. Asiaticoside induces human collagen I synthesis through TGFbeta receptor I kinase (TbetaRI kinase)-independent Smad signaling[J]. Planta Med,2006,72(4): 324-328.

[10]刘栋,朱文元.积雪草甙对酪氨酸酶活性的抑制作用及对Cloudman S91黑素瘤细胞黑素合成的影响[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2004,3(1):7-10.

[11]Voigt J,Driver VR. Hyaluronic acid derivatives and their healing effect on burns, epithelial surgical wounds, and chronic wounds: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Wound Repair Regen,2012, 20(3): 317-331.

[12]潘永,吴迪,张敬东,等.透明质酸敷料用于面部超脉冲CO2点阵激光术后的临床观察[J]. 中国激光医学杂志,2014,23(2): 90-93,114.

[13]左卫堂,胡建武,盛艳,等.超脉冲CO2激光治疗凹陷性瘢痕65例疗效观察[J].皮肤病与性病,2016,38(5):351-352.

[14]Railan D,Kilmer S. Ablative treatment of photoaging[J]. Dermatol Ther, 2005, 18(3): 227-241.

[15]闫军飞,谢淼,张宝成,等.重组人酸性成纤维细胞生长因子联合激光治疗病理性瘢痕的多中心临床研究[J].中国美容医学,2014,23(2):125-128.

Application of Cosmetics Containing Hyaluronic Acid and Resveratrol for Repairing after Ablative Fractional Laser

WANG Xiao-hui1, LI Yuan-hong2, CHEN Xiao-ying3, LIU Hong-mei4, ZHOU Jun5, ZHONG Shao-min1, ZHANG Zi-jun1, Astrid Desmons5, WU Yan1
[1.Department of Dermatology and Venerology, Peking University First Hospital, Beijing 100034,China; 2. Department of Dermatology and Venerology, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning,China; 3. Department of Dermatology and Venerology, Rui Jin Hospital Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025,China; 4. Laser Department, Huang Si Cosmetic Plastic Surgery Hospital, Beijing 100120,China; 5. Biodermal (China) Co., Ltd. Shanghai 200120,China]

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of the cicabio cream, which rich in hyaluronic acid and resveratrol ,in repairing skin after ablative fractional laser.MethodsA randomized controlled, placebo parallel controlled, four- center clinical trial was conducted. 100 female subjects treated with Er/ CO2fractional laser were recruited. Skin physiological parameters were tested before laser treatment and 0.5 hour, 3 days, 7 days, 28 days after the treatment, which includes melanin and erythema indexes, transepidermal water loss (TEWL). Digital photos were taken on each visit. The degree of erythema, edema and time for decrustation were documented. The skin tolerance and adverse effect were also collected.ResultsCompared with control cream, the cicabio cream improved erythema better after 7 days and 28 days (P＜0.05). The melanin index improved better 7 days and 28 days after applying cicabio cream (P＜0.05). The degree of edema was lower in cicabio cream group 3 days and 7days compared with control cream (P＜0.05). The subjective assessments of uncomfortable feeling such as itching, pain, burning and dry were milder in cicabio cream group. The cicabio cream group had less adverse events such as skin irritation (P＜0.05).Conclusionthe cicabio cream could effectively alleviate inflammation such as edema and erythema and reduce post-inflammatory hyperpigmentation after fractional laser. There were less adverse events in cicabio cream group.

R616.4

A

1008-6455（2017）02-0056-05

2016-12-17

2017-01-20

编辑/李阳利

吴艳，北京大学第一医院皮肤科主任医师、教授；研究方向：皮肤生理、皮肤美容；E-mail: adelewu@medmail.com.cn