李 芳，王心然，邓会岩，岳 萌，刘月平

胃混合性腺神经内分泌癌61例临床病理特征及其预后分析

李 芳，王心然，邓会岩，岳 萌，刘月平

目的探讨胃混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas，MANEC）的临床病理特征及预后分析。方法回顾61例胃MANEC的临床病理资料，重新阅片及免疫组化检测，并进行随访。结果光镜下所有肿瘤均由腺癌和神经内分泌癌两种成分构成，且两种成分各占比例均 ＞30%。免疫表型：腺癌成分 CK、CEA均阳性，神经内分泌成分15例Syn、CD56、CgA均阳性；20例CgA、Syn均阳性，CD56阴性；24例 CD56、Syn均阳性，CgA阴性；2例CD56、CgA均阳性，Syn阴性。61例中5例失访，18例健在，38例死亡。结论胃 MANEC临床症状缺乏特异性，预后较差，结合免疫组化结果可做出准确诊断，并对制定合理治疗方案、改善患者预后具有重要意义。

胃肿瘤；混合性腺神经内分泌癌；临床病理特征；免疫组织化学；预后

中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2013）［1］中将混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas，MANEC）定义为：同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少各占肿瘤的30%，均为恶性；少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的混合［1］。国内报道原发于胃肠道的MANEC发生率仅为 0.3% ～4.41%［2－3］，且其生物学特性、恶性程度、病理学特征及预后差异较大，临床上常认识不足。本文回顾性分析 61例胃 MANEC患者的临床病理资料、随访情况，并结合文献分析复习，旨在总结其临床病理特征，以提高对该肿瘤的认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集河北医科大学第四医院 2013年 1月～2015年12月61例胃 MANEC根治性手术切除标本。其中男性53例，女性8例；年龄39～77岁，平均52.18岁，临床主要表现：腹痛、腹胀25例，进食梗阻感11例，乏力 13例，咯血4例，嗳气16例，黑便19例。同一患者可有多种临床表现。术前发现肝转移2例，卵巢转移1例，术中合并胃间质瘤1例，肾透明细胞癌1例，原发性肝细胞癌1例，淋巴结霍奇金边缘区 B细胞淋巴瘤 1例。其中 3例进行术前 XELOX方案的新辅助化疗，术后接受辅助化疗，共8个疗程。31例术后行 FOLFOX 4方案 14天为 1周期。21例术后行FLP方案，21天为1周期。6例术后未行特殊治疗。

1.2 方法标本均以 10%中性福尔马林固定，常规取材，石蜡包埋，4μm厚连续切片，HE染色，光镜下进行组织学形态观察。免疫组化采用 EnVision法，一抗 Syn、CgA、CD56、CEA、CK、Ki-67均购自 DAKO公司；PBS代替一抗作阴性对照。

1.3 结果判定Syn、CgA、CD56、CEA、CK阳性信号均定位于细胞质内，Ki-67阳性定位于细胞核。

1.4 随访61例患者通过门诊、再次住院及电话随访等方式获得随访，随访3～36个月，截止日期2016年3月31日，失访5例。

2 结果

2.1 眼观61例胃 MANEC均接受胃癌根治性手术联合淋巴结清扫术，其中肿瘤位于贲门胃底部 53例，胃体部 3例，胃窦部5例；溃疡型54例，浸润型2例，隆起型 4例，浅表糜烂型1例；肿瘤最大径0.5～10 cm，平均4.63 cm，≤4.5 cm 者34例，＞4.5 cm者27例。肿瘤 TNM分期：1例为T1N1M0，4例为T2N0M0，4例为T2N1M0，1例为T2N2M0，1例为 T2N2M1，10例为 T3N0M0，15例为 T3N1M0，9例为T3N2M0，2例为T3N3M0，6例为T3N2M1，8例为T3N3M1。

2.2 镜检所有肿瘤均由腺癌和神经内分泌癌两种成分构成（图1），且两种成分各占比例均 ＞30%。腺癌成分主要由中分化管状腺癌及低分化腺癌构成，其中中分化管状腺癌10例，低分化腺癌45例，6例合并黏液腺癌；神经内分泌癌成分为小细胞型1例，大细胞型 60例。神经内分泌癌区域主要呈实性巢团状、菊形团及类器官样结构，小细胞型瘤细胞较小，排列致密，胞质少，核圆形、卵圆形，染色质细颗粒状，核仁不明显，核分裂象易见；大细胞型胞质丰富、淡染，胞核大，染色质粗颗粒状、核仁明显，核分裂象易见，肿瘤坏死明显。本组37例中腺癌及神经内分泌癌两种成分紧密相邻但不混淆，24例两种成分相互交叉混合，部分区域以腺癌为主，部分区域以神经内分泌癌为主，两者之间无截然分界。浸润深度：黏膜及黏膜下层各1例、肌层11例、浆膜下45例、穿透浆膜及侵犯邻近结构 3例。有淋巴结转移 47例，无淋巴结转移14例；47例淋巴结转移中淋巴结转移个数≤3个者25例，＞3个者22例；淋巴结转移腺癌转移16例，神经内分泌癌转移 14例，淋巴结转移成分均为腺癌和神经内分泌癌者8例，两种成分同时转移到同一淋巴结上者 9例；有脉管瘤栓36例，无脉管瘤栓25例；有神经受侵29例，无神经受侵32例。3例术前新辅助化疗的病例，术后肿瘤退缩分级均为3级。

图1 MANEC组成：腺癌成分（蓝色箭头）与神经内分泌癌成分（橙色箭头）共存 图2 神经内分泌癌成分中Syn呈阳性，EnVision法图3 神经内分泌癌成分中CgA呈阳性，EnVision法 图4 神经内分泌癌成分中 CD56呈阳性，EnVision法 图5 腺癌成分 Ki-67增殖指数40%，EnVision法 图6 神经内分泌癌成分 Ki-67增殖指数80%，EnVision法

2.3 免疫表型61例胃 MANEC中腺癌成分 CEA和 CK均阳性，神经内分泌标志物阴性或点灶状阳性；神经内分泌癌成分15例Syn（图2）、CgA（图3）、CD56（图4）均阳性；20例CgA、Syn均阳性，CD56阴性；24例CD56、Syn均阳性，CgA阴性；2例 CD56、CgA均阳性，Syn阴性，Ki-67增殖指数在腺癌区域为30%～70%（图5），神经内分泌癌区域为60%～90%（图6）。

2.4 随访56例胃 MANEC获得完整随访资料，其中 18例健在，多腺癌为主型，9例为中分化管状腺癌，3例为低分化腺癌，6例为黏液腺癌；神经内分泌癌成分18例均为大细胞癌。两种成分紧密相邻但不混淆者7例，混合存在者11例。无淋巴结转移者10例，3例淋巴结为腺癌成分转移，腺癌和神经内分泌癌均有者1例，两种成分同时转移到同一个淋巴结上者4例。18例患者生存期1～27个月，平均19个月；38例死亡。56例患者术前 2例发现肝转移，1例发现卵巢转移。术后12例发现肝转移（其中 1例近期发现），1例肺转移。除近期发现肝转移的1例外，其余 15例转移患者现均已死亡。

3 讨论

消化道是神经内分泌肿瘤的好发部位，但消化道MANEC临床较少见，在定义和命名上存在不少混乱，其发病率及生存率一直未见有明确报道。近年发现，其发病率有明显增高趋势，可能与人们对这类疾病认识的不断深入以及诊断技术的提高有关。胃内的 MANEC相对罕见，与常见的胃腺癌可能共同拥有复杂的发展背景，可发生在胃的任何部位。

胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识（2011）将MANEC定义为肿瘤性内分泌细胞数量超过整个肿瘤细胞群中的30%，而当神经内分泌细胞少于整个肿瘤细胞群中的30%时为癌伴神经内分泌分化［4］。中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2013）对 MANEC的定义作出修订，明确指出若经典型腺癌中免疫组化染色显示散在的、神经内分泌标记阳性细胞，不符合MANEC的诊断标准，也不建议使用腺癌伴神经内分泌分化的诊断名称，以免给临床医师带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。胃腺癌中常能发现伴神经内分泌分化的成分，但当该成分 ＜30%时，依然应将其诊断为腺癌［1］。胃 MANEC常由神经内分泌癌组成，以大细胞型多见，神经内分泌瘤罕见。

关于 MANEC组织起源目前尚不明确，有学者认为，其神经内分泌细胞和上皮细胞均来源于内胚层多潜能干细胞［5］。在肿瘤的发生、发展过程中，多潜能干细胞受激素、微环境以及基因稳定性的影响，产生双向分化或多向分化，从而形成混合瘤［6］。MANEC两种肿瘤成分组成方式有 3种：（1）神经内分泌成分和外分泌成分出现在同一病变的各自区域（复合性肿瘤或碰撞瘤）；（2）两种肿瘤成分紧密、弥漫性混合存在（混合性肿瘤）；（3）单个肿瘤细胞呈外分泌和神经内分泌双重特征，具有双重免疫表型（双重分泌肿瘤）［7］。

胃 MANEC的预后较差，手术切除仍是目前唯一能达到根治性效果的手段，可联合多学科治疗改善患者预后［8］。Park等［9］认为，神经内分泌分化程度可作为独立的预后指标。61患者均行根治性手术加淋巴结清扫术，37例神经内分泌癌成分和腺癌成分紧密相邻但不混淆，24例混合存在，未见双重分泌特征。其中 10例由中分化管状腺癌，44例低分化腺癌，6例黏液腺癌伴大细胞癌构成，1例由低分化腺癌合并小细胞癌构成。3例进行术前新辅助化疗，化疗效果较差（肿瘤退缩分级为3级）。31例术后行FOLFOX 4方案化疗，21例术后行FLP方案化疗。随访至今，除失访5例外，死亡38例，1例近期发现的肝转移患者带病生存，其余17例患者一般情况尚好，但具体与预后相关的因素，还需大样本病例进行统计分析。

胃 MANEC临床较罕见，临床症状缺乏特异性，鉴于胃镜活检组织的局限性，首次就诊的确诊率较低。目前，生长抑素类似物（奥曲肽）已被用于中、晚期胃肠神经内分泌肿瘤的治疗，尤其对已经转移的神经内分泌肿瘤，可有效地控制类癌综合征并抑制肿瘤的发展［10］。因此，病理医师实际工作中需对可疑病例予以重视，对标本充分取材，结合免疫组化结果分析做出准确诊断，制定合理治疗方案、改善患者预后。

［1］ 曹登峰，陈 杰，陈丽荣，等.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2013版）［J］.中华病理学杂志，2013，42（10）：691 －694.

［2］ 梁文全，高云鹤，李佶阳，等.104例胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征及预后分析［J］.中华胃肠外科杂志，2016，19（4）：427－431.

［3］ 李 旸，季 峰.胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理特征及内镜治疗进展［J］.国际消化病杂志，2014，34（3）：176.

［4］ 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识［J］.中华病理学杂志，2011，40 （4）：257－262.

［5］ 杨宁蓉，王 琳，姚 琳，等.结直肠混合性腺神经内分泌癌 1例［J］.临床肿瘤学杂志，2015，20（6）：575－576.

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［7］ 徐 晓，欧阳斌桑，汪亮亮，等.结直肠混合性腺神经内分泌癌2例临床病理分析［J］.临床与实验病理学杂志，2014，30 （10）：1175－1177.

［8］ Giovanni B L，Fabio C，Mario V，et al.Mixed adenoneuroendocrine gastric carcinoma：a case report and review of the literature ［J］.JGastric Cancer，2014，14（1）：63.

［9］ Park JY，Ryu M，Park Y S，etal.Prognostic significance of neuroendocrine components in gastric carcinomas［J］.Euro JCancer，2014，50（16）：2802

［10］Pauniaho SL，TattiO，Iahdenne P.Tumormarkers AFP，CAl25，and CA19-9 in the long-term follow-up of sacrococcygeal teratomas in infancy and childhood［J］.Turnor Biol，2010，31（4）：261－265.

R 735.2

B

1001－7399（2017）01－0081－03

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.020

接受日期：2016－11－05

国家自然科学基金青年基金资助（8130327）、河北省卫生厅2016年度医学科学研究重点课题计划（20160631）

河北医科大学第四医院病理科，石家庄 050011

李 芳，女，主治医师。E-mail：lifang198308＠163.com刘月平，女，教授，硕士生导师，主任医师，通讯作者。E-mail：annama＠163.com