傅思莹，匡忠生，任明能，肖珊珊，谢宇晖

乳腺恶性导管内乳头状病变28例临床病理分析

傅思莹，匡忠生，任明能，肖珊珊，谢宇晖

目的探讨乳腺恶性导管内乳头状病变的临床病理学特征、诊断、鉴别诊断及预后。方法回顾性分析28例乳腺恶性导管内乳头状病变的临床表现，观察其组织病理学及免疫表型特征，收集随访资料并复习相关文献。结果28例患者均为女性，平均年龄55.7岁，主要表现为乳头溢液和乳腺肿块。组织学类型：导管内乳头状癌22例、包膜内乳头状癌2例及实性乳头状癌4例。镜检：肿瘤呈乳头状或实体状，可见纤细的纤维血管轴心。肿瘤细胞形态多一致，细胞核级别低。免疫组化标记示大部分患者肿瘤细胞 ER和 PR均呈强阳性，HER-2、CK5／6均呈阴性；结节内CK5／6、p63、SMA均呈阴性。实性型者部分可表达 CD56、Syn、CgA。Ki-67增殖指数平均为5.3%。27例获得随访资料，随访10～79个月，患者均存活。结论乳腺恶性导管内乳头状病变好发于老年女性，组织学形态多样，诊断需结合临床、组织学形态及免疫表型，应与导管内乳头状瘤鉴别。该肿瘤具有较为惰性的生物学行为，预后较好。

乳腺肿瘤；导管内乳头状癌；临床病理特征；免疫组织化学

乳腺导管内乳头状病变的良恶性判断是病理诊断工作的难点之一，在冷冻及常规活检工作中有一定误诊的可能性。WHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类将导管内乳头状肿瘤在 WHO（2003）乳腺肿瘤组织学分类的基础上作一些改变，主要的恶性病变包括导管内乳头状瘤伴导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）、导管内乳头状瘤伴小叶原位癌、导管内乳头状癌（intraductal papillary carcinoma，IDPC）、包膜内乳头状癌（encapsulated papillary carcinoma，EPC）、实性乳头状癌 （solid papillary carcinoma，SPC）。本文根据WHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类回顾性分析28例恶性导管内乳头状病变，观察其临床及病理学特征，收集随访资料并复习相关文献。

1 材料与方法

1.1 材料收集广州中医药大学第一附属医院病理科2010年1月 ～2015年12月诊断的乳腺恶性导管内乳头状病变 28例，均为手术标本，复习其临床资料和病理资料；所有病例均重新阅片并确诊。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，行HE及免疫组化EnVision法染色。抗体包括 ER、PR、HER-2、Ki-67、CK5／6、SMA和p63，SPC加做CD56、Syn和 CgA免疫组化标记。抗体及试剂盒均购自广州安必平公司。

2 结果

2.1 临床特点28例患者均为女性，年龄 30～77岁，平均55.7岁。左侧乳腺单发8例，右侧乳腺单发19例，双侧乳腺病变1例。以乳头溢液为首发症状10例，其中8例为血性溢液，2例为淡黄色溢液；发现乳腺肿块17例，因乳腺胀痛不适求诊1例。28例患者仅4例行改良根治术，其余行前哨淋巴结活检及单纯切除术，其中 1例冷冻示前哨淋巴结阳性者，加行腋窝淋巴结清扫术，并行术后化疗。所有患者均进行随访，随访时间 10～79个月，其中 1例术前因对侧乳腺浸润性导管癌出现全身多发转移的患者失访，其余患者均未发现局部复发或远处转移。

2.2 眼观送检2例EPC肿物，可见界限清楚的囊性扩张病灶及其内结节状肿物（图1），质地较脆；其余肿物切开见圆形或椭圆形病灶，质地较软至偏硬不等，色泽可为淡黄、灰红及棕红色；肿物最大径5 cm。

2.3 镜检本组IDPC患者22例，镜下形态主要有3种。（1）清晰的分支乳头状结构，具有纤细的纤维轴心，被覆高柱状细胞，细胞核深染，异型性为轻度或轻至中度，未见明显的肌上皮细胞环绕，合计 7例；仅1例为低矮乳头，细胞明显异型，细胞核级别高；（2）镜下以筛状结构为主，形成圆而一致的筛孔，细胞核级别低，似低级别导管内癌，但仍可见纤细的纤维轴心，肌上皮细胞显著减少或缺乏；合计8例；（3）上述两种结构混合存在，合计 6例。在第三种混合结构形态中，可见1例患者肿瘤内具有两种细胞形态，部分细胞胞质红染，分布于近腔面部位，部分细胞胞质淡染似肌上皮细胞样，分布于近纤维组织侧，或聚集成团，细胞核级别均较低（图2）。22例患者前哨淋巴结均未见癌转移。本组 EPC患者2例，镜下肿物形态与 IDPC一致，肿物外周见较厚的纤维性包膜。本组前哨淋巴结阳性 1例，淋巴结转移癌镜下见癌细胞呈筛网状排列，细胞核椭圆形或长杆状，与原发肿瘤形态相似。本组 SPC患者 4例，镜下见肿瘤呈多结节状，结节多呈圆形，边缘光滑。上皮巢实性，细胞丰富密集，核质比高，可见纤细的纤维血管轴心，局灶肿瘤细胞绕纤维脉管束形成栅栏状结构，其中1例可见局灶黏液分泌（图3）。本组前哨淋巴结均为阴性。

2.4 免疫表型28例中，ER强阳性者 27例占96.4%（图 4），ER阴性者1例；PR强阳性者 25例占89.3%，PR中等阳性者2例，PR阴性者 1例；HER-2阴性者19例，HER-2弱阳性者8例，HER-2强阳性者1例。其中ER、PR阴性，HER-2强阳性者为同一病例，镜下为高核级别的 IDPC。Ki-67增殖指数2% ～20%，平均5.3%。肿瘤结节内 CK5／6均呈阴性，SMA、p63的表达缺失大于 90%。22例IDPC见囊壁周围肌上皮细胞表达，2例 EPC囊壁周围未见肌上皮细胞表达，4例 SPC中1例可见肿瘤外周肌上皮包绕，2例见完全消失，1例 CK5／6和SMA均呈阴性，但 p63可见散在零星阳性。在观察细胞二态性的病例中，免疫组化提示胞质淡染的细胞 SMA及 p63均呈阴性，提示其并非肌上皮细胞。4例 SPC中CD56阳性者1例，Syn阳性者3例，CgA阳性者3例（图5）。

图1 EPC中肿物位于扩张的囊腔内 图2 IDPC的两种形态：A.乳头状结构；B.筛网状结构 图3 SPC中可见细胞丰富密集，纤细的纤维血管轴心，并局灶黏液分泌 图4 IDPC中ER呈强阳性，EnVision法 图5 SPC中CgA呈阳性，EnVision法

3 讨论

乳腺恶性导管内乳头状病变在临床较为少见，在乳腺癌的比例中低于 2%［1］，多发于中老年女性，男性病例仅见个别报道［2］。本组 28例患者均为女性，年龄30～77岁，平均55.7岁。临床症状主要表现为乳腺肿物 （60.7%）、乳头血性或澄清溢液（35.7%）、乳腺胀痛（3.6%）。该类型肿瘤的诊断在临床医检中具有一定挑战性，尤其是在冷冻切片诊断中，重点应与乳腺导管内乳头状瘤鉴别，有困难时切勿过度诊断，应待术后石蜡切片及免疫组化确诊。WHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类中将恶性导管内乳头状病变分为以下几种。

3．1 导管内乳头状瘤伴 DCIS本组中未见导管内乳头状瘤伴DCIS类型。WHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类中不再使用“非典型性乳头状瘤（atypical papilloma）”这一术语，改为“伴非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）和 DCIS的乳头状瘤”。采用病变累及范围标准鉴别两者，该标准目前界定肿瘤直径为3 mm，＜3 mm时诊断为伴ADH的导管内乳头状瘤，≥3 mm时则诊断为伴 DCIS的导管内乳头状瘤；部分学者提出应按照异型细胞所占比例，该比例建议为 90%。应当注意的是，当异型上皮细胞具有中或高核级别时，不管病变大小均应诊断为伴 DCIS的导管内乳头状瘤［3］。镜下可见导管内乳头状瘤的形态，但部分区域内增生上皮的结构和细胞学特征达到 DCIS标准。最常见为实性和筛状结构，低核级别最为多见，也可出现中 ～高核级别，小灶性坏死。免疫组化示该区域肌上皮细胞缺失，上皮细胞不表达高分子量角蛋白如CK5／6，而乳头状瘤区域表达 CK5／6。

3．2 IDPC本组中IDPC病例数较多，瘤细胞多为单一细胞群，细胞形态较为一致，呈实性、筛状、微乳头状排列，上皮细胞的连续生长可部分或完全填满导管腔；个别病例可出现二态性现象。WHO（2003）乳腺肿瘤组织学分类中将具有纤维血管轴心的乳头状增生，且乳头中有＞90%的区域缺乏肌上皮即做此诊断，目前该标准仍然适用。所有病例均见囊壁外周肌上皮细胞包绕，提示其性质为原位癌。免疫组化示绝大多数病例ER、PR均呈强阳性，HER-2呈阴性，但也可出现个别高核级别病例，表现为 ER、PR均呈阴性，HER-2呈强阳性。肿瘤组织中 CK5／6呈阴性，Ki-67阳性细胞比例较低。有报道显示约2／3的导管内乳头状瘤由 PI3CA／AKT通路突变导致；对于阴性病例，研究者还检测了 AKT2、BRAF、CDK、EGFR、ERBB2、KRAS、NRAS和HRAS。在导管内乳头状瘤病例中，AKT1的突变更为多见；若出现导管上皮增生及不典型增生时，PI3CA的突变率更高。乳头状癌可能起源于这些突变，但也可能由其他分子机制导致［4］。推测罕见的高核级别病例也可能是由罕见突变导致的。

3．3 EPCWHO（2003）乳腺肿瘤组织学分类将其认为囊内乳头状癌，并认为发生于大的囊性扩张的导管内，是 IDPC的一种亚型。WHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类认为肿瘤由较厚的纤维性包膜包绕，无论肿瘤内部还是病变外周均缺乏肌上皮表达，提示该肿瘤不是原位癌，可能是一种低级别或者惰性的浸润性癌。近年来多位学者临床研究证实 EPC的这种特征［5－7］。本组病例较少，仅有 2例囊壁均未见肌上皮细胞表达，且1例出现前哨淋巴结转移，显示其可能为一种浸润癌。临床工作中，对于前哨淋巴结冷冻检查需十分谨慎，原位癌也可能发生转移。除囊壁肌上皮表达缺失外，EPC的免疫组化表达情况与 IDPC十分相似。

3．4 SPCWHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类中新增加 SPC诊断术语，并作为乳头状癌的一个独立类型。低倍镜下见病灶外形光滑，肿瘤细胞实性生长，形态较一致，部分管腔呈囊性并见新鲜出血，局灶可见黏液分泌。高倍镜下可见散在核分裂，纤维血管轴心周围细胞呈栅栏状排列，并可有假菊形团出现。肿瘤结节内 ER、PR均呈强阳性，HER-2、CK5／6均呈阴性，肌上皮显著减少或完全缺失，可出现神经内分泌表达，但非诊断必要条件。关于肿瘤外周是否存在肌上皮细胞仍有争议，多数学者报道不一［8－13］，有学者发现肌上皮细胞完全缺失；也有学者发现部分依然存在，呈连续性或灶性；有学者报道全部病例均见连续完整的表达。本实验中多数病例见肌上皮细胞完全缺失。WHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类指出明确区分原位与浸润性SPC较为困难，若细胞团块具有光滑的外形且未有明确的浸润特征，应诊断为原位癌或原位型SPC；若出现地图状、锯齿状边缘、肌上皮细胞完全缺失、间质纤维组织增生等，应诊断为浸润癌或为浸润型SPC。SPC进展可能成为黏液腺癌及其他类型的浸润性癌，有学者报道 WT1的表达可帮助判断其进展方向，黏液腺癌中WT1可呈高表达 ［14］。

无论哪一种恶性导管内病变，鉴别诊断的重点均为导管内乳头状瘤。后者腺上皮下可见完整而连续的肌上皮细胞层，腺上皮增生不形成规则的筛状结构，无坏死，细胞异型性不明显，可见大汗腺化生。免疫组化对鉴别有重大帮助。其次为各类型之间的鉴别，临床资料和HE形态具有重要意义。其他还需鉴别的包括旺炽性腺病等，肌上皮细胞标记有助于鉴别。

恶性导管内乳头状病变临床处理方式与导管内癌相同，充分切除病变及其周围乳腺组织是必需的，尤其是多发性病变。前哨淋巴结活检十分必要，尤其是 EPC及 SPC。各类型肿瘤均可出现其他浸润性病变，需广泛取材。单纯导管内病变者预后较好，5年和10年生存率均为 100%，合并其他浸润性病变者局部复发和转移率增高。本组患者未发现局部复发或远处转移，所有患者至今均存活；但部分病例随访时间较短，仍需继续观察。

综上所述，恶性导管内乳头状病变少见，多发于老年女性，其形态学较为复杂，因此需严格掌握其诊断及鉴别诊断，应用免疫组化有助于鉴别诊断。在诊断中存在的疑点、难点仍需广大临床病理工作者在实践中摸索，以获得对该类肿瘤更多的认知。

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M alignant intraductal papillary lesions of the breast：clinicopathological analyses of 28 cases

FU Si-ying，KUANG Zhong-sheng，REN Ming-neng，XIAO Shan-shan，XIE Yu-hui
（Department of Pathology，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China）

PurposeTo discuss the clinical，histopathological characteristics，diagnosis，differential diagnosis and prognosis ofmalignant intraductal papillary lesions of the breast.M ethods28 cases ofmalignant intraductal papillary lesions of the breastwere analyzed by histology and immunohistochemistry. Clinical and follow-up information was obtained.The published relevant literatures were reviewed.ResultsAll the patients were females with a mean age of 55.7 years.The clinical features were a palpable mass or nipple discharge.28 cases were diagnosed including 22 cases of intraductal papaillary carcinoma，2 cases of encapsulated papillary carcinoma and 4 cases of solid papillary carcinoma.Microscopically，the tumor showed solid and papillary area inside the capsule wallwith fine delicate fibrovascular septa.The tumor cells usually displayed low-grade nuclear features.Immunohistochemistry，the tumor cells revealed diffusely strong positive ER and PR in almost all cases and HER-2，CK5／6 were negative positive.All cases were negatiive for CK5／6，p63 and SMA in the celluar nodules.CD56，Syn and CgA were found positively in some solid papillary carcinoma cases.The average positive rate of Ki-67 in tumor cells was 5.3%.27 patientswere available for follow-up examination from 10 to 79 months and all the patients were alive.ConclusionMalignant intraductal papillary lesions of the breastmost occurs in postmenopausalwomen.The diagnosis should be based on the clinical information，histopathological features and immunohistoehemistry stain due to its diverse histology.Themain differential diagnosis is intraductal papilloma.This kind of lesion is a low grademalignant tumor with favorable prognosis.

breast neoplasm；intraductal papillary carcinoma；clinicopathological feature；immunohistochemistry

R 737.9

A

1001－7399（2017）01－0055－04

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.014

接受日期：2016－11－08

广东省中医药局建设中医药强省科研项目（20141075）

广州中医药大学第一附属医院，广州 510405

傅思莹，女，硕士，主治医师。

Tel：（020）36591877，E-mail：babeque05＠163.com