试论葛根素对妊娠期糖尿病的调控作用及作用机制

2017-03-14王彩红王利红

当代医药论丛 2017年19期

关键词：葛根素氧化应激机体

王彩红，王利红 ⋆

（1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210029；2.张家港市中医医院中医妇科，江苏张家港 215600）

试论葛根素对妊娠期糖尿病的调控作用及作用机制

王彩红1，2，王利红1，2⋆

（1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210029；2.张家港市中医医院中医妇科，江苏张家港 215600）

妊娠期糖尿病（GDM）是产科临床上的常见病。据调查的结果显示，在我国，GDM的发病率为4.3%～5.1%。近年来，此病的发病率呈逐年升高的趋势。GDM的发生可导致孕妇发生酮症酸中毒、其子宫内的羊水过多、怀有巨大儿、其新生儿发生呼吸窘迫综合征，严重威胁母婴的健康。既往的研究表明，葛根素具有降糖、抗炎、降脂等作用。近年来，葛根素被广泛地应用于对GDM患者进行治疗的过程中，取得了令人满意的效果。本文就葛根素对GDM的调控作用及作用机制进行了综述。

妊娠期糖尿病；葛根素；调控作用；作用机制

近年来，随着人们生活水平的不断提高，GDM的发病率呈逐年升高的趋势。此病是一种由胰岛素缺乏导致机体脂肪和蛋白质的代谢出现紊乱、糖耐量出现异常及发生各种并发症的临床综合征。GDM可诱发难产、羊水过多、流产、妊娠高血压综合征、新生儿呼吸窘迫综合征、酮症酸中毒等并发症，严重威胁母婴的健康。多数学者都认为[1]，母体的血糖水平过高可诱发不良的妊娠结局，使围生儿出现较多的并发症。因此，控制GDM患者的血糖水平是保障母婴安全的关键。中医将糖尿病称为“消渴症”。阴津亏损、燥热偏胜是糖尿病发病的原因之一。其中，燥热为标，阴虚为本，因此，中医临床上治疗糖尿病以养阴生津为基本原则。鉴于临床上常用的降糖药对GDM患者腹中胎儿有致畸的作用，国内外的学者通过大量的研究证实，为GDM患者使用中药进行治疗的效果理想，且安全性较高[2]。葛根是豆科植物野葛的干燥根，味甘、辛，性凉，归脾经、胃经，具有解肌退热、生津止渴、升阳止泻的功效。葛根常被用于治疗发热、项背强痛、麻疹不透、热病口渴、阴虚消渴、热泻热痢、脾虚泄泻等症。葛根素是从葛根中提取出来的一种单一成份的黄酮苷。研究表明[3]，用葛根素治疗心绞痛、酒精依赖症、心肌梗死均有一定的效果。近年来的研究发现，葛根素能够有效地调节并改善糖尿病患者机体的糖脂代谢能力，改善其糖耐量和胰岛素抵抗[4]。现将葛根素对GDM的调控作用及作用机制做如下综述。

1 葛根素具有降血糖的作用及相应的作用机制

胡丽梅等人的研究指出[5]，葛根素具有理想的降血糖作用。在该研究中，使用葛根素对糖尿病大鼠进行治疗，使糖尿病大鼠的血糖水平明显降低。杨蕾等[6]为GDM患者使用葛根素进行治疗，治疗2周后，其血糖水平得到有效的控制。葛根素降糖作用的机制是：1）该药能使血清胰岛素的水平升高，上调胰岛素样生长因子1（IGFs-1）的表达；2）诱导葡萄糖转运体4（GLUT4）mRNA的表达；3）上调过氧化物酶体增殖因子活化受体α（PPARα）及胰岛素受体底物-1（IRS-1）的表达，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取；4）上调脂肪细胞特异性脂肪酸结合蛋白aP2、过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）、GLUT4、骨骼肌胰岛素受体（InsR）的表达，促进脂肪细胞的分化。也有学者认为，葛根素可抑制人体血清和糖皮质激素调节蛋白激酶1（SGK1）的活性、人体的炎症反应及β细胞的损伤，进而改善GDM患者机体的糖脂代谢紊乱。但这一结论仍需临床上的进一步论证。1993年，Webster等使用糖皮质激素和血清对乳房肿瘤大鼠的肿瘤细胞进行刺激，在对大鼠乳房肿瘤细胞的表达产物进行筛选后，通过糖皮质激素诱导得到一种蛋白激酶，这种蛋白激酶就是SGK1。近年来的研究发现[7]，SGKI可提高肠道对葡萄糖的吸收，使钠/葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）的表达上调。上调SGLT1的表达可触发重复的葡萄糖摄取和胰岛素的大量释放，进而促进糖尿病患者的病情进一步发展。此外，SGKI在调节离子通道、传导离子通道中存活的信号、促进细胞增殖等方面均可起到重要的作用。这说明，SGK1可引起机体糖脂代谢的紊乱。这也从侧面证实了葛根素对GDM患者机体血糖水平的调控作用。

2 葛根素具有改善胰岛素抵抗（IR）的作用及相应的作用机制

IR的发生机制较为复杂。研究发现，IR的发生与遗传因素、机体代谢异常、胰岛素信号转导缺陷、出现氧化应激反应及炎症介质等因素有关。但目前临床上尚未真正明确IR的发生机制。有学者研究了葛根素改善IR的作用，结果显示，在为2型糖尿病患者使用葛根素治疗2周后，其机体对胰岛素的敏感性明显增强，其机体IR的情况得到明显的改善[8]。导致2型糖尿病患者使用葛根素治疗后其机体IR的情况得到改善的原因是：1）葛根素可降低机体血糖和血清胰岛素的水平，进而对机体的肝功能和β细胞起到保护作用。2）葛根素可降低血浆中TG、TC、TNF-α的水平，调节肝细胞NOS的活性，进而对胰岛素降解酶（IDE）的基因表达进行抑制，最终可提高机体对胰岛素的敏感性。

3 葛根素具有抗氧化应激反应的作用及相应的作用机制

在糖尿病的发生、发展过程中，氧化应激反应发挥着重要的作用。氧化应激反应的发生机制是：1）血管NAD（P）H氧化酶的活性被激活，使细胞内活性氧（ROS）的含量显著增加；2）诱导线粒体产生ROS，引起氧化应激反应出现恶性循环；3）葡萄糖的自身氧化可产生大量的ROS；4）机体抗氧化酶的水平降低，使其氧自由基的清除能力降低；5）机体蛋白质非酶促糖化反应增强，产生大量的晚期糖基化终末产物（AGEs），进而促使ROS的生成。研究表明，糖尿病患者机体出现氧化应激反应的时间要早于IR。并且，此病患者机体的氧化应激反应在IR的状态下可明显增强。这说明氧化应激反应是导致IR发生的始动因素。研究表明[9]，ROS能够使IKK/NF-κB、JNK/SAPK/JNK等通路胰岛素信号的传导出现障碍，进而导致IR的发生。研究证实[10]，为2型糖尿病患者使用葛根素进行治疗，可显著改善其机体的氧化应激反应。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型实验中，使用葛根素进行治疗的大鼠模型其机体超氧化物歧化酶（SOD）的活性可显著增强，其机体一氧化氮（NO）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）的水平明显升高，其机体丙二醛（MDA）的水平下降，其脂质过氧化损伤有明显减轻，使其机体抗氧化的能力明显增强。葛根素的抗糖尿病作用是通过抑制TGF-β1/Smad2的通路及抗氧化应激反应来实现的[11-12]。

4 葛根素具有抑制Maillard反应的作用及相应的作用机制

Maillard反应又叫蛋白质非酶糖基化反应，是指蛋白质与葡萄糖发生反应后形成早期糖基化产物，然后通过一系列途径形成AGEs。AGEs能与蛋白质相结合，从而破坏蛋白质的结构及功能，导致糖尿病患者微血管并发症的发生和发展[13-14]。在糖基化大鼠模型实验中证实，葛根素能够抑制AGEs的生成，增强大鼠模型对胰岛素的敏感性，降低其血糖水平。此外，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型实验中，在为大鼠模型使用葛根素进行治疗后，其主动脉中AGEs的沉积得到明显改善，AGEs受体RAGEmR-NA的表达降低。另有研究的结果显示，在为糖尿病大鼠使用葛根素进行治疗后，其视网膜和肾脏中AGEs的水平及RAGs的表达均明显降低[15]。

综上所述，葛根素具有降血糖、改善胰岛素抵抗、抗氧化应激反应、抑制Maillard反应的作用。因为葛根素具有毒性小、不易在体内积蓄、可经多种途径排泄的特点，所以为GDM患者使用葛根素治疗的安全性较高。

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