林方方，哈灵侠

·综 述·

辅助生殖技术助孕后母亲与子代健康状况评估

林方方1，哈灵侠2，3

辅助生殖技术；母亲；子代；健康状况

自1987年世界首例试管婴儿诞生，到后来卵泡浆内单精子注射术(ICSI)、胚胎植入前遗传学诊断(PGD)技术出现，人类辅助生殖技术(ART)得到了飞速发展。据报道，目前全球已有400余万儿童是通过辅助生殖技术助孕后出生[1]。ART技术整体上是安全可靠的，但由于该技术的复杂性，且系跨越非正常途径的精卵结合，其对产妇与后代健康状况的影响引起了广泛关注。本文将对进行接受ART助孕治疗后母亲和子代健康安全性评估进行综述。

1 妊娠合并症及并发症

1.1 异位妊娠(EP):Huang J Y[2]等研究表明，ART后EP的发生率为2%～11%，而自然受孕者EP发生率仅为1.2%～1.4%。ART中发生EP是由多因素导致，输卵管因素所导致的不孕在所有EP中占绝大部分。子宫和输卵管均起源于苗勒氏管，两者均有利于胚胎着床的相似组织，胚胎在着床前游走到输卵管内的过程中，由于输卵管炎症及积水等因素导致输卵管运送胚胎的功能受损，可能导致胚胎滞留在输卵管内，从而导致输卵管妊娠。因此，有研究者认为，对于输卵管已经有严重病变的患者，行输卵管切除或结扎，且尽量靠近子宫角处，可能是降低ART中发生EP风险的重要发展方向[3]。另有研究认为[4]，异位妊娠还与胚胎移植者技术有密切关系，如移植管头位置越深，注射时压力、体积越大，发生异位妊娠的概率越高。

1.2 前置胎盘:Jiabi B.Qin[5]等一项Meta分析显示，双胎妊娠中试管婴儿组与自然周期组相比，前置胎盘的发生率更高，提示减少移植胚胎数目，降低双胎及多胎妊娠率，是降低前置胎盘发生率的一个重要突破方向。ART导致前置胎盘发生的原因主要有以下几个方面，首先是不孕患者多有子宫内膜病变或损伤，多次流产及刮宫、宫腔镜手术史、盆腔炎等是子宫内膜损伤从而引发前置胎盘的常见因素；另外，控制性超排卵(COH)中促排卵药物改变了体内性激素水平，导致子宫内膜与胚胎发育不同步，导致胚胎在子宫下段甚至宫颈着床[6]；第三，多胎妊娠是导致前置胎盘发生的重要原因，行ART助孕的产妇，随着移植胚胎数量增加，使得多胎妊娠率明显提高，胎盘面积过大而延伸至子宫下段，从而导致前置胎盘的发生。

1.3 胎盘早剥:研究表明[7]，试管婴儿双胎妊娠孕中晚期并发症远比单胎妊娠者高，胎盘早剥可能与妊娠期高血压疾病发生率增加有关。妊娠期高血压疾病，尤其是重度子痫前期、慢性高血压及全身血管病变的孕妇，由于底蜕膜螺旋小动脉硬化或痉挛，引起远端毛细血管变性坏死，从而导致胎盘早剥的发生；另外，胎盘早剥还与高龄孕妇、孕妇有血栓形成倾向、子宫肌瘤(尤其是胎盘附着部位肌瘤)有关，行ART助孕者发生妊娠期高血压的概率远大于对照组(NC)，有高龄及子宫肌瘤等不孕因素的概率大于自然妊娠组，均提示胎盘早剥发生率高于NC组。

1.4 妊娠期高血压:是指妊娠与高血压并存的一组疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫等，是孕产妇与围产儿病死率升高的主要原因之一，其发病与血管内皮细胞损伤、滋养细胞生长分化异常、胰岛素抵抗以及免疫不耐受等因素有关。Jie Z[8]等人研究表明，在排除年龄、多胎妊娠、社会影响等因素的情况下，ART组较自然受孕组子痫前期发生率更高，且差异有统计学意义；进一步将超排卵药物分组处理后发现，其发病率与用药量呈正相关性，提示可能与促排卵药物影响体内雌激素水平有关，在促排期间严格控制超排卵药物的用量是降低妊娠期高血压发生率的重要措施。

1.5 妊娠期糖尿病(GDM):是指妊娠前糖代谢正常，妊娠期出现的糖尿病，糖尿病孕妇中90%以上为GDM，我国发生率为1%～5%。一项大样本研究表明[8]，ART组GDM高于自然妊娠组，多胎妊娠、促排药物的使用及其用量是其发生的危险因素，且差异有统计学意义，但外周黄体支持对GDM的发生并无影响。在不孕患者中多囊卵巢综合征(PCOS)所占比例比正常孕妇高，其胰岛素抵抗可能更容易导致GDM的发生。

2 促排卵药物对母亲的影响

2.1 促排卵药物与乳腺癌:乳腺癌是女性常见肿瘤，其发生与雌激素的活性密切相关。一般认为，哺乳和生育可降低乳腺癌发生率，而不孕和超促排卵可能会增加其发生率。而早期一项研究显示[9]，促排卵治疗与乳腺癌的发病并没有直接关联，但在促排后第1年内会增加乳腺癌发生率，而且这种情况在具有家族史的患者中更明显，分析可能是由于超促排卵药物加快了先前存在的癌细胞的发展进程，从而诱导其更早发生。

2.2 促排卵药物与卵巢肿瘤:Diergaarde B[10]等研究显示，促排卵药物可能会增加卵巢交界性肿瘤患病风险，但与卵巢恶性肿瘤发生没有直接关系。而Bjrnholt SM[11]等研究表明，促排卵药物的应用并不增加交界性肿瘤的发生风险，但可以提高浆液性交界性肿瘤的发生率，可能与后期黄体支持有关。

2.3 促排卵药物与子宫内膜癌:一项病例对照研究[12]显示，行ART助孕的女性患子宫内膜癌的风险高于自然妊娠组，且经产妇患病高于初产妇。子宫内膜癌发生可能与雌激素长期作用而无孕激素撤退有关，使子宫内膜呈持续性增生状态，继而发生癌变。临床上PCOS患者长时间不排卵，子宫内膜受单一雌激素作用，不孕患者在行辅助生殖技术助孕时高剂量的雌激素支持内膜，都有可能会增加子宫内膜癌患病风险。

3 对子代健康的影响

3.1 多胎妊娠:Scholten I[13]最近研究7个发达国家关于ART技术助孕多胎妊娠结局，研究表明，多胎妊娠率从14.7%～29.0%，均高于NC周期组。Merritt TA[14]等研究也证明，ART组比NC周期组有更高的多胎妊娠率。多胎妊娠主要与促排卵而形成更多成熟卵子有关，也与移植胚胎的数量有关，多胎妊娠增加了孕妇及胎儿出生的风险，是导致孕期并发生的主要原因之一，可以导致早产、低出生体重、前置胎盘等，并且增加孕妇糖尿病、高血压等的发生率。因此，在行超促排卵时，适时的取消周期以及在胚胎移植时严格掌控移植胚胎数目极其关键。

3.2 早产:Jiabi B.Qin[5]研究显示，经ART助孕组早产发生率高于NC组，且危险系数与不孕因素有一定关系。在早产儿当中，由于单独女方因素所导致的不孕在28～30周早产发生率最高，是NC组的1.95倍，男方和女方共同因素所导致的不孕发生早产的风险性是NC组的2.21倍。ART技术引起早产主要和以下因素相关，首先，感染及胎膜早破，多数行辅助生殖技术助孕的孕妇患有盆腔炎症疾病，且相当一部分患者在孕前行宫腔镜检查、子宫输卵管通液术、子宫输卵管造影术以及其他可能引起宫腔内感染的手术，这些都有可能导致子宫内膜炎以及绒毛膜炎症的发生，从而导致胎膜早破；另外，经ART助孕多胎妊娠率显著提高，多胎妊娠所导致的宫腔内压力过大及羊水过多，是导致早产的重要原因。

3.3 低出生体重儿(LBW):Mak W[15]等研究表明，虽然经ART助孕的母亲平均年龄低于NC周期组，但出生儿平均出生体重低于NC组，且差异有统计学意义；在排除了孕妇年龄、不孕因素、助孕方式以及移植胚胎数后，该差异依然有统计学意义。美国一项对ART助孕后子代出生情况研究[16]表明，单胎发生低出生体重的概率为9.0%，双胎发生低出生体重的概率为56.3%，这都高于对所有出生儿的统计(6.3% & 55.3%)。陆杰[17]等认为，ART组中低出生体重儿的发生率高主要与以下几个方面有关，首先，孕妇的年龄、文化程度以及长期居住地对其发生的影响差异均有统计学意义，文化程度高的孕妇可能在怀孕期间更加注重产检以及对孕期保健知识的学习有关，而长期居住地可能是由于居住于农村的孕妇其生活及卫生条件差以及营养相对缺乏，从而导致LBW的发生；其次，高龄是导致LBW的主要原因之一，高龄导致的妊娠期并发症较多，尤其妊娠期高血压的发生，使得胎盘供血不足，从而导致胎儿在体内营养物质缺乏而导致低体重儿出生。

3.4 出生缺陷:出生缺陷主要包括心血管、胃肠道及骨骼等方面的异常。某些研究[18]证明ART技术不会增加子代出生先天畸形的风险性，但Parazzini F[19]等研究显示，自然周期组比非自然周期组有更高的出生缺陷率。一项Meta分析[5]显示，行ART助孕出生儿患先天畸形的概率大于自然妊娠组。Ooki S[20]研究也显示，行ART助孕出生儿出生缺陷概率高于自然妊娠组，且ICSI助孕组高于IVF-ET组，鲜胚移植比冻胚移植有更高的出生缺陷率。ICSI组出生缺陷率高于ET组，这可能是与ICSI组将精子直接注入卵子内，而避开自然受精过程中多种天然屏障对精子的筛选，可能先天存在某种高遗传风险和基因缺陷，并传给下一代有关；而FET组出生的缺陷率显著低于鲜胚移植出生儿，这可能与妊娠妇女因超排卵处理导致体内某些激素水平增高有关，而冻融胚胎移植体内激素水平更接近于自然周期。

3.5 生长发育评估:近期黄淑娟等[21]研究表明，行ART助孕出生的儿童与正常妊娠儿生长发育中在体重及身高发育方面无明显差异。洪琴[22]等对4岁龄儿童运动发育一项调查显示，ICSI子代出生的儿童平衡力差于对照组，且差异有统计学意义，而在感觉，如触觉防御、发育期运动障碍等方面无明显差异。由于生长发育是一长期大样本的随访，辅助生殖技术对子代健康状况的影响还需进一步深入研究。

3.6 子代远期健康:自辅助生殖技术开展以来，其对子代远期健康的影响引起越来越多的关注。对于ART助孕对子代肿瘤患病风险影响的报道结论并无确切结果。Sundh KJ[23]等在对青少年12种常见多发肿瘤患病率调查以后显示，行ART助孕组与自然妊娠组相比较，只有中枢神经系统肿瘤和恶性上皮细胞肿瘤的患病风险增高，其余肿瘤患病风险比较差异无统计学意义。李陈渝[24]等近期一项Meta分析也显示，ART组与NC组相比，出生子代恶性肿瘤的发生率差异无统计学意义(OR=1.85，P>0.05)。但在瑞典癌症中心的研究中长期随访中发现，试管婴儿组罹患恶性肿瘤的风险高达1.42倍，主要包括咽部肿瘤、白血病、神经中枢肿瘤及其他实体肿瘤。这提示ART技术在一定程度上增加了恶性肿瘤患病风险，同时也提醒临床医师应该在治疗前将患病风险的可能性及时告知患者。

ART技术成为不孕不育夫妇主要助孕手段的同时也使其对自身及子代健康状况造成一定困扰，但总体来讲，ART技术是相对安全和高效的。我们需要关注的不仅仅是ART技术本身的提升，更重要的是子代安全性的长期观察和评估，这需要更高质量基础和临床研究的开展，从而更好地来保证优生优育和辅助生殖技术的永续发展。

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10.13621/j.1001-5949.2017.04.0379

宁夏卫生和计划生育委员会重点科研计划课题(2015NW022)

1.宁夏医科大学，宁夏 银川 750004 2.宁夏医科大学总医院生殖医学中心，宁夏 银川 7500043.宁夏医科大学生育力保持教育部重点实验室，宁夏 银川 750004

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2016-09-25 [责任编辑]王凯荣

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