许 敏， 李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

专题·非酒精性脂肪性肝病

不同研究方法在PNPLA3I148MSNP诱导非酒精性脂肪性肝病发生、发展中的作用

许 敏， 李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是引起慢性肝病最常见的原因。近年来研究发现，除外肥胖、胰岛素抵抗(IR)、高脂血症等危险因素，遗传因素在其发病中发挥重要的作用。PNPLA3，又称脂肪营养素，与脂质代谢密切相关。rs738409处基因SNP导致148位异亮氨酸被蛋氨酸取代，自2008年全基因组分析证实了PNPLA3 I148M与NAFLD发生、发展的相关性，此后学者采用了多种研究方法以解释两者之间可能的机制。本文从人群研究、动物实验、细胞实验等几个方面来阐述PNPLA3 I148M SNP与NAFLD的相关性。

非酒精性脂肪性肝病；含patatin样磷脂酶3；人群研究；动物实验

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是包括单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化、肝癌在内的一个疾病谱[1]。NAFLD目前已成为发达国家中引起慢性肝病最常见的原因[2]，有可能成为未来十年中肝移植的主要原因[3]。西方国家NAFLD发病率为20%～30%[4]，而在亚洲,其发病率为5%～18%[5]。除了饮食结构及生活方式，遗传因素在NAFLD的发病中也发挥着重要的作用。自2008年Romeo提出含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)I148M与NAFLD发病的相关性到2014年Julia Kozlitina等提出TM6SF2 E167K与NAFLD发病的相关性，遗传因素已成为近年研究的热点。因此，目前的“多次打击”学说[6]已代替了既往的“二次打击”学说，其中包括肠道菌群、遗传因素和表观遗传学因素等几个新发现的影响因素。

PNPLA3基因位于22号染色体上，又称为脂肪营养素(adiponutrin)，属于patatin样磷脂酶家族[7]，目前被认为是与NAFLD发病最相关的遗传因素[8]。本文拟就不同实验方法在PNPLA3 I148M与NAFLD之间关系作用中的研究作一概述。

1 人群研究

通过在西班牙裔、非裔及欧裔美国人群中展开全基因组分析，Romeo等[9]发现，PNPAL3 I148M能在不影响血糖及血脂代谢的情况下改变肝脏脂肪含量及血清转氨酶水平，说明其与NAFLD的发生及肝损伤有关。此后，多项研究[10-11]证实了PNPLA3 I148M与NAFLD发生的相关性，既往研究[12]也首次证实，中国大陆人群中PNPLA3 I148M变异与肝脏脂肪变性及转氨酶水平之间的相关性。除去与NAFLD的发生相关，人群研究还发现，其与NAFLD的进展包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[13]、肝纤维化[11，13]、肝硬化及肝癌的发生均有关。通过对肝活检样本分析，Speliotes等[13]发现，G等位基因能增加脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变及纤维化发生的风险，从解剖学角度确切证实了其与NAFLD发生、发展的相关性。Rotman等[11]得到了相似的结论，但该研究未发现其与NASH及肝细胞气球样变之间的关系，可能是因为选择性差异的存在。值得一提的是，该研究在儿童中虽未发现两者之间的关系，但发现携带PNPLA3 I148M个体肝活检年龄较小，差异虽无统计学意义但有变化趋势。

Speliotes等[13]发现，NAFLD患者中PNPLA3 CC基因型的个体代谢综合征反而较重，说明PNPLA3诱导的NAFLD不同于既往我们理解的肥胖诱导的NAFLD。通过对人体肝组织脂质成分进行分析发现，PNPLA3 I148M降低肝脏TG中硬脂酸含量、增加α-亚麻酸含量[14]，且与胰岛素抵抗(IR)诱导的NAFLD相比，PNPLA3 I148M诱导的NAFLD肝脏神经酰胺水平较低[15]，这从一定程度上解释了PNPLA3为什么能在未出现IR时诱导NAFLD的发生。此外，PNPLA3 I148M诱导的NAFLD中患者肝脏脂肪含量增加但肝脏脂质从头合成减少[16]，而脂质从头合成在代谢综合征相关的NAFLD中发挥着重要的作用[17]，这也能对以上现象加以解释。在对中国上海人群的研究[18]发现，BMI和PNPLA3 rs738409对NAFLD的发生具有联合效应，且PNPLA3相关性NAFLD肥胖患者在生活方式干预中受益更多[19]，因此，积极进行教育宣传以避免体质量增加极其重要。

Aragonès等[20]发现，NAFLD患者中，PNPLA3表达水平与脂肪变性严重程度呈正相关，而qRT-PCR还发现,PNPLA3与转录因子肝X受体(LXRa)、过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)及固醇调节元件结合蛋白-2(SREBP2)的表达呈正相关，说明PNPLA3与肝脏脂质聚集有关。Valenti等[21]发现，通过qRT-PCR发现PNPLA3 I148M能升高Fas配体(FASL)，且与脂肪变性相关肝损伤分子胰岛素受体(INSR)、PPAR-α的水平有关，从分子水平上提出了其诱导NAFLD发生、发展可能的机制。但这些结果仅体现在mRNA水平上，未经蛋白水平证实，因此，仍有待更多的研究以证实。近年来，脂肪因子与脂肪肝的发生成为研究的热点，Mai等[22]发现，携带G等位基因的个体中，血清脂联素水平较低，但这一结果也值得考虑，因为中心性肥胖也会降低血清脂联素水平[23]，且该实验不能证实两者之间是否有因果关系。除此之外，研究[24]还发现，PNPLA3 I148M能通过影响极低密度脂蛋白(VLDL)分泌进而促进胞内脂质聚集。

2 动物实验

肝脏PNPLA3的表达与脂肪变性本身关系不大，而与饮食结构及运动关系密切。大鼠禁食[25]后，PNPLA3表达降低，而进食则促进其表达上调，说明PNPLA3可能具有脂肪合成作用。此外，饮食结构也能影响肝脏PNPLA3表达，与高脂饮食相比，高糖饮食能显著促进小鼠肝脏PNPLA3表达[26]，因此，PNPLA3可能与碳水化合物诱导的脂肪从头生成作用有关。而Dubuquoy等[27]通过向小鼠体内注射腺病毒发现，PNPLA3的表达受碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)及固醇调节元件结合蛋白(SREBP1c)的调节，且高糖饮食[26]时，小鼠肝脏PNPLA3 mRNA表达与脂肪生成作用有关的基因如SREBP-1c、乙酰辅酶A羧化酶-1(ACC-1)的表达相似，说明高糖饮食可能通过调节SREBP1c的表达调节PNPLA3的表达，进而促进脂肪合成作用。值得一提的是，研究[26]发现，自发运动能显著降低PNPLA3的表达，因此，对人群适时进行相关的健康宣传极其必要。

人群研究发现，PNPLA3 I148M突变能诱导脂肪肝的发生，因此，有学者猜测PNPLA3具有脂解酶活性，而I148M突变则抑制了这一作用。但这一假说迅速被推翻，因为小鼠体内PNPLA3的缺失[28]不会诱导小鼠脂肪肝的出现，也不会影响血脂及血糖水平。随后，Basantani等[29]也得出了相似的结论，说明PNPLA3并非为单纯的脂解酶活性。尽管如此，衣霉素处理构造内质网应激模型[30]发现，内质网应激状况下野生型小鼠体内的PNPLA3能通过BXP1通路促使肝脏TG聚集，诱导脂肪肝的发生，且能通过影响固醇辅酶A去饱和酶1(SCD1)的表达改变肝脏游离脂肪酸(FFA)构成，因此，PNPLA3的具体生理功能仍有待探讨。

为探究PNPLA3 I148M在NAFLD中发挥的作用，Li等[31]构建了肝脏及脂肪组织过表达野生型或突变型PNPLA3的转基因小鼠诱导，结果发现，只有肝脏过表达PNPLA3 I148M才会诱导脂滴变大、数目变多及脂肪肝的出现。其中，脂滴变大可能与细胞死亡诱导DFFA类似效应C(CIDEC)表达含量升高有关，但这一关系仍需更多研究以证实。同位素标记发现，PNPLA3 I148M能通过单甘油酯的途径及抑制脂滴甘油三脂(TAG)水解作用导致肝脏脂肪含量增加，但研究未发现溶血磷脂酸酰基转移酶(LPAAT)活性、VLDL分泌速率、脂肪酸氧化速率间的差异。该研究还发现，PNPLA3 I148M突变能诱导肝脏脂肪酸重构。为了使动物模型更接近于人体PNPLA3 I148M表现型，Smagris等[32]构建了表达生理剂量的突变基因的小鼠模型，发现普通饮食对肝脏脂质含量影响不大，而高糖饮食则能在未出现IR时诱导肝脏脂滴数目变大及脂肪肝的发生，但高糖饮食的小鼠中，与肝脏脂质合成相关的基因SREBP-1c及其靶基因mRNA水平、TG脂解作用(激素敏感性脂肪酶HSL、脂肪甘油三酯脂肪酶ATGL)、脂肪酸氧化、肝脏炎症及纤维化相关的基因表达未见显著差异。此外，该研究也未发现肝脏脂肪酸组成在各组间的差异，这与之前鼠过表达人PNPLA3 I148M时得出的结果不甚一致，仍需后续研究加以证实。但他们发现,携带突变基因的小鼠体内CGI-58表达含量增加，说明失活的PNPLA3蛋白可能通过隔绝CGI-58，限制了肝脏甘油三酯酯酶(ATGL)对TAG的水解，进而诱导脂肪肝的发生，也有可能是PNPLA3 I148M与ATGL竞争结合CGI-58，进而降低脂解活性，导致脂肪变性及脂滴增大[33]。但这些假说仍有待考证。

3 体外细胞实验

人肝细胞中[27，34]，腺病毒诱导SREBP1c过表达能促进PNPLA3的表达，但过表达ChREBP对PNPLA3则影响不大，计算机模拟分析在人PNPLA3启动子处发现了SRE结合位点，而未发现ChpRE结合位点也证实了这一结果。尽管过表达ChREBP对PNPLA3影响不大，但ChREBP沉默能抑制高糖诱导促PNPLA3表达作用[34]，可能与ChREBP的过表达需其他辅因子的共同参与或物质差异性有关，但他们的研究发现，ChREBP能以葡萄糖依赖的方式结合到PNPLA3启动子上，这与之前计算机模拟结果不甚一致，因此仍有待探讨。除此之外，研究[35]还发现，HepG2细胞中胰岛素能通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路调控SREBP-1c，进而通过SRE和NFY的表达调节PNPLA3的表达。

Sf9细胞中提纯的人PNPLA3蛋白[36]具有甘油糖脂水解酶活性及硫酯酶活性，而I148M突变则降低这一作用，但研究发现，CGI-58并非其发挥水解作用的辅因子，这与Pingitore等[37]从酵母中提纯得出的结果一致。Huang等[36]还发现，PNPLA3蛋白对其他脂质如磷脂、胆固醇酯及视黄酯基本无水解作用。而腺病毒转染细胞[34]也证实了PNPLA3 I148M能降低TAG水解作用。

从原核生物(E.coli)提纯的PNPLA3[38]发现其具有LPAAT活性，I148M能通过增强其作用进而诱导NAFLD的发生。但Sf9细胞中提纯的PNPLA3[36]则未发现其具有甘油-3-磷酸乙酰转移酶(GPAT)、LPAAT、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)活性。而从酵母提纯的PNPLA3[37]则发现I148M能降低LPAAT活性，尽管与脂解酶活性相比，这一活性显得极其微弱。造成以上差异的原因可能与应用系统的不同有关。肝细胞内的研究[34]发现,PNPLA3 I148M与脂质合成有关，但这一作用依赖于FFA的存在，可能与FFA具有稳定PNPLA3蛋白的作用有关[39]。因此，PNPLA3及其突变蛋白在诱导脂质合成方面仍需更多的研究加以证实。

PNPLA3与脂滴关系密切。PNPLA3定位于脂滴[34，40]，但这一定位作用依赖于完整的Brummer box结构域的存在。PNPLA3 I148M过表达[40]能诱导脂滴增大，而当诱导PNPLA3和ABDH5/CGI-58共转染时，脂滴变小，因此PNPLA3可能联合ABHD5或PNPLA2调节脂滴代谢，进而影响胞内脂质含量。此外，PNPLA3能以FA选择性的方式介导肝脏TAG重构[41]，而PNPLA3 I148M缺乏这一作用。它会导致肝脏富含疏水TAG脂滴的大量聚集，进而导致TAG动员速率下降[42]，因此，长期过表达PNPLA3 I148M会导致具有抵抗水解作用的TAG大量聚集进而出现脂肪肝。

4 其他研究

计算机模拟分析能帮助我们了解基因突变导致酶功能受损的结构因素。计算机分子力学方法模拟PNPLA3[43]，结果发现I148M突变能改变酶的构象，一方面影响底物进入催化位点，另一方面还能降低底物与酶的亲和力，进而诱导NAFLD的发生。

人群研究多为病例对照研究，它能提示PNPLA3与NAFLD发生、发展的相关性，但它在解释具体机制上仍有所欠缺。动物实验及体外研究能在一定程度上弥补人群研究的缺陷，此外，考虑到伦理因素，一些研究只能通过动物实验或体外实验来证实。但由于大鼠与人体的物种差异性、部分动物模型构建的困难性、肝癌细胞系与人体肝细胞功能差异性、细胞环境过于单一难以模拟人体内的复杂环境等多种因素，它们在真正应用到人体内时仍需充分考虑。在后续的实验中，应通过多种研究方法以相互补充其缺陷，进而得到较为准确的研究成果。

[1] Anstee QM, McPherson S, Day CP. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease? [J]. BMJ, 2011, 343: d3897.

[2] Argo CK, Caldwell SH. Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis [J]. Clin Liver Dis, 2009, 13(4): 511-531.

[3] Anstee QM, Targher G, Day CP. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(6): 330-344.

[4] Bellentani S, Scaglioni F, Marino M, et al. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease [J]. Dig Dis, 2010, 28(1): 155-161.

[5] Masarone M, Federico A, Abenavoli L, et al. Non alcoholic fatty liver: epidemiology and natural history [J]. Rev Recent Clin Trials, 2014, 9(3): 126-133.

[6] Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) [J]. Metabolism, 2016, 65(8): 1038-1048.

[7] Wilson PA, Gardner SD, Lambie NM, et al. Characterization of the human patatin-like phospholipase family [J]. J Lipid Res, 2006, 47(9): 1940-1949.

[8] Anstee QM, Day CP. The genetics of NAFLD [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(11): 645-655.

[9] Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease [J]. Nat Genet, 2008, 40(12): 1461-1465.

[10] Speliotes EK, Butler JL, Palmer CD, et al. PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic nonalcoholic fatty liver disease but not metabolic disease [J]. Hepatology, 2010, 52(3): 904-912.

[11] Rotman Y, Koh C, Zmuda JM, et al. The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2010, 52(3): 894-903.

[12] Li Y, Xing C, Cohen JC, et al. Genetic variant in PNPLA3 is associated with nonalcoholic fatty liver disease in China [J]. Hepatology, 2012, 55(1): 327-328.

[13] Speliotes EK, Butler JL, Palmer CD, et al. PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic nonalcoholic fatty liver disease but not metabolic disease [J]. Hepatology, 2010, 52(3): 904-912.

[14] Peter A, Kovarova M, Nadalin S, et al. PNPLA3 variant I148M is associated with altered hepatic lipid composition in humans [J]. Diabetologia, 2014, 57(10): 2103-2107.

[15] Luukkonen PK, Zhou Y, Sädevirta S, et al. Hepatic ceramides dissociate steatosis and insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease [J]. J Hepatol, 2016, 64(5): 1167-1175.

[16] Mancina RM, Matikainen N, Maglio C, et al. Paradoxical dissociation between hepatic fat content and de novo lipogenesis due to PNPLA3 sequence variant [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(5): E821-E825.

[17] Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD, et al. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Gastroenterology, 2014, 146(3): 726-735.

[18] Xia MF, Ling Y, Bian H, et al. I148M variant of PNPLA3 increases the susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease caused by obesity and metabolic disorders [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(5): 631-642.

[19] Sevastianova K, Kotronen A, Gastaldelli A, et al. Genetic variation in PNPLA3 (adiponutrin) confers sensitivity to weight loss-induced decrease in liver fat in humans [J]. Am J Clin Nutr, 2011, 94(1): 104-111.

[20] Aragonès G, Auguet T, Armengol S, et al. PNPLA3 expression is related to liver steatosis in morbidly obese women with non-alcoholic fatty liver disease [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(5). pii: E630.

[21] Valenti L, Al-Serri A, Daly AK, et al. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2010, 51(4): 1209-1217.

[22] Mai M, Kovacs P, Stumvoll M, et al. Association between genetic variants in PNPLA3 and serum adiponectin [J]. Liver Int, 2015, 35(2): 679-680.

[23] Havel PJ. Update on adipocyte hormones: regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism [J]. Diabetes, 2004, 53 Suppl 1: S143-S151.

[24] Pirazzi C, Adiels M, Burza MA, et al. Patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3) I148M (rs738409) affects hepatic VLDL secretion in humans and in vitro [J]. J Hepatol, 2012, 57(6): 1276-1282.

[25] Kumashiro N, Yoshimura T, Cantley JL, et al. Role of patatin-like phospholipase domain-containing 3 on lipid-induced hepatic steatosis and insulin resistance in rats [J]. Hepatology, 2013, 57(5): 1763-1772.

[26] Hao L, Ito K, Huang KH, et al. Shifts in dietary carbohydrate-lipid exposure regulate expression of the non-alcoholic fatty liver disease-associated gene PNPLA3/adiponutrin in mouse liver and HepG2 human liver cells [J]. Metabolism, 2014, 63(10): 1352-1362.

[27] Dubuquoy C, Robichon C, Lasnier F, et al. Distinct regulation of adiponutrin/PNPLA3 gene expression by the transcription factors ChREBP and SREBP1c in mouse and human hepatocytes [J]. J Hepatol, 2011, 55(1): 145-153.

[28] Chen W, Chang B, Li L, et al. Patatin-like phospholipase domain-containing 3/adiponutrin deficiency in mice is not associated with fatty liver disease [J]. Hepatology, 2010, 52(3): 1134-1142.

[29] Basantani MK, Sitnick MT, Cai L, et al. Pnpla3/Adiponutrin deficiency in mice does not contribute to fatty liver disease or metabolic syndrome [J]. J Lipid Res, 2011, 52(2): 318-329.

[30] Ochi T, Munekage K, Ono M, et al. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through X-box binding protein 1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice [J]. Hepatol Res, 2016, 46(6): 584-592.

[31] Li JZ, Huang Y, Karaman R, et al. Chronic overexpression of PNPLA3I148M in mouse liver causes hepatic steatosis [J]. J Clin Invest, 2012, 122(11): 4130-4144.

[32] Smagris E, BasuRay S, Li J, et al. Pnpla3I148M knockin mice accumulate PNPLA3 on lipid droplets and develop hepatic steatosis [J]. Hepatology, 2015, 61(1): 108-118.

[33] Wu JW, Yang H, Mitchell GA. Potential mechanism underlying the PNPLA3(I) (148) (M)-Hepatic steatosis connection [J]. Hepatology, 2016, 63(2): 676-677.

[34] Perttilä J, Huaman-Samanez C, Caron S, et al. PNPLA3 is regulated by glucose in human hepatocytes, and its I148M mutant slows down triglyceride hydrolysis [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2012, 302(9): E1063-E1069.

[35] Liang H, Xu J, Xu F, et al. The SRE motif in the human PNPLA3 promoter (-97 to -88 bp) mediates transactivational effects of SREBP-1c [J]. J Cell Physiol, 2015, 230(9): 2224-2232.

[36] Huang Y, Cohen JC, Hobbs HH. Expression and characterization of a PNPLA3 protein isoform (I148M) associated with nonalcoholic fatty liver disease [J]. J Biol Chem, 2011, 286(43): 37085-37093.

[37] Pingitore P, Pirazzi C, Mancina RM, et al. Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function [J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1841(4): 574-580.

[38] Kumari M, Schoiswohl G, Chitraju C, et al. Adiponutrin functions as a nutritionally regulated lysophosphatidic acid acyltransferase [J]. Cell Metab, 2012, 15(5): 691-702.

[39] Huang Y, He S, Li JZ, et al. A feed-forward loop amplifies nutritional regulation of PNPLA3 [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(17): 7892-7897.

[40] Chamoun Z, Vacca F, Parton RG, et al. PNPLA3/adiponutrin functions in lipid droplet formation [J]. Biol Cell, 2013, 105(5): 219-233.

[41] Ruhanen H, Perttilä J, Hölttä-Vuori M, et al. PNPLA3 mediates hepatocyte triacylglycerol remodeling [J]. J Lipid Res, 2014, 55(4): 739-746.

[42] Raclot T. Selective mobilization of fatty acids from adipose tissue triacylglycerols [J]. Prog Lipid Res, 2003, 42(4): 257-288.

[43] Xin YN, Zhao Y, Lin ZH, et al. Molecular dynamics simulation of PNPLA3 I148M polymorphism reveals reduced substrate access to the catalytic cavity [J]. Proteins, 2013, 81(3): 406-414.

(责任编辑：王全楚)

DifferentresearchmethodsonexplainingmechanismofPNPLA3I148MSNPassociatednon-alcoholicfattyliverdisease

XU Min, LI Yiling

Department of Gastroenterology, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the main cause of chronic hepatic disease, which is associated with obesity, insulin resistance (IR) and hyperlipidaemia. Recently, ongoing researches discovered that genetic factors contributed to pathogenesis of NAFLD. PNPLA3, also called adiponutrin, and rs738409 SNP encoding for the Isoleucine to Methionine substitution at position 148 (I148M), which is involved in lipid metabolism. PNPLA3 I148M is associated with NAFLD, several kinds of methods are used to explain the mechanism between PNPLA3 I148M and NAFLD, the main purpose is to provide an overview of different methods on explaining association between PNPLA3 I148M SNP and NAFLD.

Non-alcoholic fatty liver disease; Patatin-like phospholipase domain containing 3; Population-based study; Animal experiments

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1081-04

2016-11-22

国家自然科学基金(81570519)

李异玲，博士生导师，主任医师，教授，研究方向：非酒精性脂肪性肝病的基础与临床。E-mail： lyl-72@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.001