李春宝，马忠武，朱小敏，孙茂盛

（武警浙江省总队嘉兴医院 特检科，浙江 嘉兴 314000）

・综 述・

超声造影在前列腺癌诊断和治疗中的应用研究进展

李春宝，马忠武，朱小敏，孙茂盛

（武警浙江省总队嘉兴医院 特检科，浙江 嘉兴 314000）

经直肠超声成像常用于前列腺癌诊断，传统灰阶超声成像在前列腺癌中的诊断准确性不高。超声造影通过静脉注射造影剂，可以反映正常组织和病变组织的血流灌注情况。相比于传统灰阶超声成像，超声造影提高了前列腺癌的诊断准确性。超声造影诊断前列腺癌的准确性与肿瘤大小及分化程度有关。超声造影引导靶向穿刺提高了穿刺活检的阳性率，减少了不必要的穿刺，但其仍不能取代系统性穿刺活检。超声造影不仅可以诊断前列腺癌，其在前列腺癌治疗计划的制定、监测肿瘤进展、评估治疗效果和及时发现肿瘤复发中也发挥着重要作用。

超声造影；前列腺癌；诊断；治疗；综述文献

前列腺癌是欧美国家最常见的男性生殖系统恶性肿瘤，其发病率有明显的地区差异[1]。传统灰阶超声成像和彩色多普勒血流成像技术在前列腺癌的诊断及鉴别诊断中能力仍有限。现阶段，经直肠超声引导下的系统性多方位穿刺活检成为诊断前列腺癌的金标准，但其为有创性检查，且对于疑似肿瘤组织往往不进行穿刺活检，使经直肠超声引导下的系统性穿刺活检不够准确[2]，因此，提高超声引导下的穿刺效率显得十分重要。

1 超声造影原理及其在前列腺癌诊断中的应用

超声造影利用造影剂使后散射回声增强，明显提高超声诊断的分辨率，有效增强实质性器官的二维超声信号和多普勒信号，反映正常组织和病变组织的血流灌注情况。超声造影最先应用于心肌血流灌注的测量[3]。随着技术的发展，超声造影也可应用于其他部位恶性肿瘤的诊断[4-5]。相比于正常前列腺组织，前列腺癌组织内毛细血管丰富[6-7]，经静脉注射的微泡超声造影剂，经过肺循环后流入肿瘤组织，使得肿瘤组织内丰富的末梢血管显影。二代超声造影剂由内含惰性气体的颗粒构成，这种颗粒具有更低的机械指数和更长的强化时间，从而可以获得较低噪声的实时谐波图像。特异性对比成像技术的使用能够区分微泡造影剂发出的非线性信号和组织内的线性信号，从而反映局部的血流情况。

相比于传统灰阶超声，超声造影可以提高前列腺癌的诊断准确性。以往研究[8-9]显示，前列腺组织快速强化，其内出现不规则的血管征象都高度提示为前列腺癌。SEITZ等[8]研究发现，超声造影诊断前列腺癌的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为71.0%、50.0%、91.7%、18.2%，明显高于传统灰阶超声（45.2%、75.0%、93.3%、18.0%）。HALPERN等[10]研究显示，超声造影可以提高诊断前列腺癌的敏感性。而XIE等[11]对比研究了传统灰阶超声、多普勒超声和超声造影在诊断前列腺癌中的准确性，结果发现，超声造影的诊断准确性与多普勒超声和灰阶超声并无显著性差异，而超声造影联合多普勒超声及灰阶超声可以显著提高诊断准确性。

2 超声造影与肿瘤大小和分化程度

尽管超声造影在诊断前列腺癌中十分有效，但肿瘤大小和分化程度的不同，也会影响超声造影的诊断效能。不同Gleason分级的前列腺病灶，其内微血管密度存在差异，Gleason分级越低，组织内微血管密度就越低，从而增强后强化程度越低[12]。STRAZDINA等[13]对65名疑似前列腺癌患者的研究中发现，超声造影仅能诊断出35.5%的低级别前列腺癌和80%的中等级别前列腺癌。JIANG等[14]研究了超声造影中影响前列腺癌组织强化程度的因素，结果发现，超声造影图像中增加的峰值强度代表前列腺癌组织中新生血管的生成，前列腺病灶组织Gleason评分越高，就越倾向于显示出明显的强化程度。另一方面，肿瘤大小也会影响病灶的强化程度。AIGNER等[9]对44例前列腺癌患者的研究发现，当肿瘤的尺寸为中等大小，且位于周围带时，超声造影的诊断敏感性和阴性预测值分别达到100.0%和99.8%，而位于移形带的肿瘤难以诊断，可能由于移形带易发生前列腺增生导致血管丰富从而表现出强化征象。JIANG等[14]研究发现，肿瘤体积越大，病灶就越易显示出明显强化。总体而言，肿瘤尺寸越大，分化级别越高，超声造影诊断效能越高[8]。

3 超声造影与靶向活检

相比于传统超声引导下系统穿刺活检，超声造影技术的应用提高了超声引导下穿刺活检的检出率，同时避免了重复穿刺[10，15]。研究[11，16-17]显示，超声造影引导下的靶向活检具有很高的诊断准确性。UEMURA等[16]对71例疑似前列腺癌患者的研究显示，超声造影引导下的靶向穿刺活检与系统性穿刺活检对前列腺癌的阳性检出率分别为32.4%和31.0%。超声引导下靶向穿刺次数为313针，其中有8例（占11.3%）前列腺癌患者仅在超声造影引导下的靶向穿刺中呈阳性，这意味着超声造影引导下的靶向穿刺活检可以提高诊断前列腺癌的敏感性，同时可以减少不必要的穿刺。ZHAO等[17]研究显示，超声造影联合靶向穿刺活检可以提高前列腺癌的诊断敏感性。

但是，超声造影容易受到操作者主观因素的影响，如肿瘤组织会出现早期强化，不同操作者的判断标准可能不一。而且，并非所有前列腺癌病灶增强后呈明显强化，有些则表现为异常强化。这些因素都会降低超声造影的诊断率，增加不必要的穿刺次数，因此，超声造影定量分析显得尤为重要。超声造影定量分析是通过定量分析软件，以时间为横坐标，强度为纵坐标，描计出一定时间内的时间-强度曲线（time intensity curves，TIC），并从中提取出定量参数，从而实现定量分析。常用的定量参数主要包括到达时间（arrival time，AT）、上升时间（rise time，RT）、平均过渡时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）、基础强度（baseline intensity，BI）、达峰强度（peak intensity，PI）等[18]。JUNG等[19]利用超声造影对20例前列腺癌患者中34个癌组织病灶进行了定量灌注研究，结果发现30个癌组织病灶呈现早期强化（＜30 s），通过评估MTT和RT参数，前列腺癌组织病灶的阳性检出率分别为29/34和25/34。在MTT、RT和早期强化参数中，早期强化参数的诊断敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值最高，分别为88%、100%、60%和90%。蔡晓峰等[18]对24例前列腺癌患者共32个癌结节行超声造影检查，定量分析了AT、TTP和PI。结果发现，前列腺癌结节AT值低于正常前列腺组织的有31个，TTP值低于正常组织的有28个，而有27个结节的PI高于正常组织（均P＜0.05）。因此，超声造影定量分析能更为客观地评价前列腺癌病灶内的血流供应情况，更为有效地引导靶向穿刺活检，减少不必要的穿刺。

4 超声造影与前列腺癌的治疗

现阶段，前列腺癌的治疗方法主要包括根治性前列腺切除术、内分泌治疗、微创治疗、化疗和外放疗等。对于前列腺癌患者，过度检查和过度治疗都需要尽量避免。超声造影不仅可以诊断前列腺癌，而且可以用于治疗计划的评估。

对于前列腺癌患者，除根治性前列腺切除术外，其余治疗方法均保留前列腺，因此，监测肿瘤进展，评估治疗效果，及时发现肿瘤复发显得尤为重要。随着超声造影诊断前列腺癌的敏感性的增高，其在前列腺癌治疗术后随访过程中也起着重要作用。一般来说，直径＜10 μm包裹气体的微泡可以渗透进微血管中，并且可以充当血管显像剂。超声造影利用这一原理可以显示肿瘤组织中增生的血管情况和异常的血流类型变化[20-21]，还可以通过显示肿瘤治疗区域血流信号，作为治疗术后随访的监测手段。WONDERGEM等[22]的研究显示，前列腺癌经高强度聚焦超声治疗的区域，其在超声造影中显示为低血流灌注区域。此外，前列腺癌一般肿瘤体积小，常采用冷冻切除术和短距离放射治疗术。超声造影同样可以用于这些治疗术的疗效评估及其术后随访监测。另一项类似的研究[23]也显示，超声造影可用于前列腺癌激素治疗术后的随访监测，其显示术后肿瘤组织强化程度减低，同时前列腺特异性抗原也降低。

放射治疗是前列腺癌主要的治疗方法之一，由于肿瘤常为局部多发性，常规影像学检查无法清楚地显示出病灶的边界，所以通常将放射性种子植入整个前列腺体中，但这可能会使患者接受过度的放射剂量。有研究显示，超声造影可以定位前列腺病变区域，从而用于前列腺癌放射治疗计划的制定，在保证治疗效果的前提下，达到尽可能减少放射剂量的效果[24-26]。PIETERS等[24]基于超声造影结果，对8例前列腺癌患者接受的放射治疗计划进行制定，结果发现，相比于常规放射治疗计划，基于超声造影制定放射治疗计划的140%等剂量线覆盖病灶范围由66.0%～67.7%升至92.5%～95.7%，同时，平均D90 由1.49～1.57 Gy/脉冲升至1.76～1.81 Gy/脉冲，而剂量体积参数并没有改变。通过超声造影制定的放射治疗计划，能够很好地定位病灶，提高放射治疗效率，尽可能地避免过多剂量的辐射。

随着超声造影剂的不断发展，使得超声造影不仅可以用于前列腺癌的治疗评估及术后随访监测，还可以用于前列腺癌的靶向治疗。声孔效应是指在超声波的作用下，细胞膜表面会产生孔状结构，停止超声波作用后，细胞膜结构又恢复常态。利用声孔效应，超声微泡颗粒不仅可以作为造影剂，而且还可以作为药物的载体[27]。当靶向载药微泡颗粒到达肿瘤组织，超声波利用空化效应可以震碎微泡颗粒，使得其内的药物释放，提高了药物的利用率。张景瑶等[28]研究制备的载有5-氟尿嘧啶的超声微泡具有良好的肿瘤靶向性，实现了药物区域释放，减少了全身不良反应。此外，随着前列腺癌发生分子机制研究认识的深入，利用微泡转载基因疗法成为了未来肿瘤治疗的研究热点。谢鑫等[29]研究了载有HSV1-TK基因的超声微泡颗粒联合更昔洛韦对前列腺癌细胞的抑制效果，结果表明，利用微泡颗粒转载目的基因的疗法具有良好的靶向性，且联合更昔洛韦能够同时发挥旁观者效应，显著地抑制了前列腺癌细胞的增殖。

5 超声造影的不足

现阶段，超声造影引导靶向穿刺仍不能取代系统性穿刺活检。VAN HOVE等[30]研究表明，相比于系统性穿刺活检，超声造影引导靶向穿刺并没有显著提高诊断效率，只有当超声造影指导下靶向穿刺联合系统性活检，其诊断前列腺癌的效能会显著提高。尽管灌注定量分析可以减少主观因素的影响，但现阶段的灌注分析都是基于2D探头的横断面研究，随着3D探头的使用，灌注分析的效能将进一步提高；超声造影诊断前列腺癌的敏感性和特异性仍需进一步提高，以保证其在术后随访监测的准确性。

6 展望

超声造影为前列腺癌的诊断提供了新的检查手段。一方面，超声造影提高了前列腺癌的检出率；另一方面，提高了靶向活检的阳性率，减少了穿刺针数及次数。现阶段，对于前列腺特异性抗原水平升高但既往活检阴性的患者，超声造影是个不错的选择。此外，随着超声造影技术的进一步发展，其在肿瘤局部治疗术后随访中的监测准确性将会越来越高。超声造影中的微泡颗粒可以局部转载并释放药物和基因，这将会成为未来研究的热点。总之，超声造影在前列腺癌诊断和治疗中的应用将会越来越广泛。

[1] HEIDENREICH A, BASTIAN P J, BELLMUNT J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1： Screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013 [J]. Eur Urol, 2014, 65(1)： 124-137.

[2] ROEHRBORN C G, PICKENS G J, SANDERS J S. Diagnostic yield of repeated transrectal ultrasound-guided biopsies stratified by specific histopathologic diagnoses and prostate specific antigen levels[J]. Urology, 1996, 47(3)：347-352.

[3] LINDNER J R. Microbubbles in medical imaging： Current applications and future directions[J]. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(6)： 527-532.

[4] 金慧佩, 赵雅萍, 黄品同, 等. 超声造影在妇科附件良恶性肿块诊断中的应用[J] 温州医科大学学报, 2009, 39(5): 487-489.

[5] 张艳兵, 李丕宏, 卢明东, 等. 双重超声造影与胃增强CT在诊断早期胃癌中的应用[J]. 温州医科大学学报, 2014, 44(8): 585-588.

[6] FREGENE T A, KHANUJA P S, NOTO A C, et al. Tumorassociated angiogenesis in prostate cancer[J]. Anticancer Res, 1993, 13(6B)： 2377-2381.

[7] BIGLER S A, DEERING R E, BRAWER M K. Comparison of microscopic vascularity in benign and malignant prostate tissue[J]. Hum Pathol, 1993, 24(2)： 220-226.

[8] SEITZ M, GRATZKE C, SCHLENKER B, et al. Contrastenhanced transrectal ultrasound (CE-TRUS) with cadencecontrast pulse sequence (CPS) technology for the identifi cation of prostate cancer[J]. Urol Oncol, 2011, 29(3)： 295-301.

[9] AIGNER F, PALLWEIN L, MITTERBERGER M, et al. Contrast-enhanced ultrasonography using cadence-contrast pulse sequencing technology for targeted biopsy of theprostate[J]. BJU Int, 2009, 103(4)： 458-463.

[10] HALPERN E J, FRAUSCHER F, ROSENBERG M, et al. Directed biopsy during contrast-enhanced sonography of the prostate[J]. AJR Am J Roentgenol, 2002, 178(4)： 915-919.

[11] XIE S W, LI H L, DU J, et al. Contrast-enhanced ultrasonography with contrast-tuned imaging technology for the detection of prostate cancer： Comparison with conventional ultrasonography[J]. BJU Int, 2012, 109(11)： 1620-1626.

[12] BONO A V, CELATO N, COVA V, et al. Microvessel density in prostate carcinoma[J].Prostate Cancer Prostatic Dis, 2002, 5(2)： 123-127.

[13] STRAZDINA A, KRUMINA G, SPERGA M. The value and limitations of contrast-enhanced ultrasound in detection of prostate cancer[J]. Anticancer Res, 2011, 31(4)： 1421-1426.

[14] JIANG J, CHEN Y Q, ZHU Y K, et al. Factors infl uencing the degree of enhancement of prostate cancer on contrastenhanced transrectal ultrasonography： Correlation with biopsy and radical prostatectomy specimens[J]. Br J Radiol, 2012, 85(1019)： e979-e986.

[15] HALPERN E J, MCCUE P A, AKSNES A K, et al. Contrast-enhanced US of the prostate with Sonazoid： Comparison with whole-mount prostatectomy specimens in 12 patients[J]. Radiology, 2002, 222(2)： 361-366.

[16] UEMURA H, SANO F, NOMIYA A, et al. Usefulness of perflubutane microbubble-enhanced ultrasound in imaging and detection of prostate cancer： Phase II multicenter clinical trial[J].World J Urol,2013, 31(5)：1123-1128.

[17] ZHAO H X, XIA C X, YIN H X, et al. The value and limitations of contrast-enhanced transrectal ultrasonography for the detection of prostate cancer[J]. Eur J Radiol, 2013, 82 (11)： e641-e647.

[18] 蔡晓峰, 孙小林, 胡建群, 等. 超声造影对前列腺癌诊断的临床应用研究[J]. 南京医科大学学报(自然科学版), 2008, 28(11): 1461-1464.

[19] JUNG E M, WIGGERMANN P, GREIS C, et al. First results of endocavity evaluation of the microvascularization of malignant prostate tumors using contrast enhanced ultrasound (CEUS) including perfusion analysis： First results[J]. Clin Hemorheol Microcirc, 2012, 52(2-4)： 167-177.

[20] PELZER A, BEKTIC J, BERGER A P, et al. Prostate cancer detection in men with prostate specifi c antigen 4 to 10 ng/ mL using a combined approach of contrast enhanced color Doppler targeted and systematic biopsy[J]. J Urol, 2005, 173(6)： 1926-1929.

[21] ROY C, BUY X, LANG H, et al. Contrast enhanced color Doppler endorectal sonography of prostate： Effi ciency for detecting peripheral zone tumorsand role for biopsy procedure[J]. J Urol, 2003, 170(1)： 69-72.

[22] WONDERGEM N, DE LA ROSETTE J J. HIFU and cryoablationle-non or minimal touch techniques for the treatment of prostate cancer. Is there a roal for contrast enhanced ultrasound?[J]. Minim Invasive Ther Allied Technol, 2007, 16 (1)： 22-30.

[23] ECKERSLEY R J, SEDELAAR J P, BLOMLEY M J, et al. Quantitative microbubble enhanced transrectal ultrasound as a tool for monitoring hormonal treatment of prostate carcinoma[J]. Prostate, 2002, 51(4)： 256-267.

[24] PIETERS B, WIJKSTRA H, VAN HERK M, et al. Contrastenhanced ultrasound assupport for prostate brachytherapy treatment planning[J]. J Contemp Brachytherapy, 2012, 4(2)：69-74.

[25] MITTERBERGER M, AIGNER F, PINGGERA G M, et al. Contrast-enhanced colour Doppler-targeted prostate biopsy：Correlation of a subjective blood-fl ow rating scale with the histopathological outcome of the biopsy[J]. BJU Int, 2010, 106(9)： 1315-1318.

[26] KUENEN M P, MISCHI M, WIJKSTRA H. Contrast-ultrasound diffusion imaging for localization of prostate cancer [J]. IEEE Trans Med Imaging, 2011, 30(8)： 1493-1502.

[27] SCHNEIDER M. Molecular imaging and ultrasound-assisted drug delivery[J]. J Endourol,2008, 22(4)： 795-802.

[28] 张景瑶, 周晓东, 罗文, 等. 载5-氟尿嘧啶肿瘤靶向超声微泡的制备及其初步评价[J]. 中国超声医学杂志, 2013, 29 (7): 651-655.

[29] 谢鑫, 姜庆, 梁培禾, 等. 携HSV1-TK自杀基因超声微泡造影剂联合前药更昔洛韦对前列腺癌细胞的抑制[J]. 第三军医大学学报, 2012, 34(3): 1285-1288.

[30] VAN HOVE A, SAVOIE P H, MAURIN C, et al. Comparison of image-guided targeted biopsiesvs.systematic randomized biopsies in the detection of prostate cancer： A systematic literature review of well-designed studies[J]. World J Urol, 2014, 32(4)： 847-858.

（本文编辑：赵翠翠）

R445.1

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.06.017

2016-08-07

李春宝（1980-），男，安徽南陵人，主治医师。