李超群，王 震，付振强，张博爱*

（1.河南省周口市西华县人民医院，河南 周口 466600；2.郑州大学第一附属医院神经内一科，河南 郑州 450052；3.天津医科大学，天津 300070）

·综 述·

肥大性下橄榄核变性综述

李超群1，2，王 震3，付振强2，张博爱2*

（1.河南省周口市西华县人民医院，河南 周口 466600；2.郑州大学第一附属医院神经内一科，河南 郑州 450052；3.天津医科大学，天津 300070）

肥大性下橄榄核变性；综述

肥大性下橄榄核变性，又称肥大性橄榄核变性（Hypertrophic olivary degeneration，HOD）[1]，是一种特殊的跨突触变性，继发于 齿状核-红核-橄榄核神经通路受损后的迟发性病理学改变[2]。1887年Oppenheim首次在尸检中发现HOD的病理学证据。1931年Guillain和Mollaret指出HOD与齿状核-红核-橄榄核神经通路的损害有关，并首次对该通路进行了详细的描述。1981年Goto和Kaneko对HOD的病理特点进行了总结。1990年Deuschl等系统地分析了腭肌震颤[3]。2000年Goyal等通过荟萃分析总结了HOD磁共振表现的变化规律。2010年Shaikh等建立了下橄榄核肥大和小脑适应性的双机制模型，探讨了眼腭震颤的产生机 制[4]。目前，关于HOD的系统性报道相对较少，多限于案例报告，其研究多在病因、病理生理学机制、病理学、临床症状、影像学方面，本文将对其做一综述，以提高对HOD的认识。

1 病因及病理生理学机制

齿状核-红核-橄榄核神经通路又称Guillain-Mollaret三角，通过小脑上角和中央被盖束连接一侧小脑齿状核与另一侧红核和下橄榄核。HOD常见的原发疾病包括：外伤、感染、 脱髓鞘疾病、肿瘤、卒中、手术。原发疾病累及上述结构后可继发HOD，通过Guillain-Mollaret三角受累的部位，可将HOD分类：（1）原发疾病累及小脑齿状核和小脑上角导致对侧HOD ；（2）原发疾病累及中央被盖束导致同侧HOD；（2）原发疾病累及双侧上述结构导致双侧HOD[6]。红核并不参与HOD的发病[4]。

HOD的确切机制仍不清楚，目前主流观点认为与下橄榄核脱抑制有关。下橄榄核的传入纤维分为两组：一组为齿状核-橄榄核纤维，自小脑齿状核发出，经过小脑上角和中央被盖束投射至下橄榄核，其几乎全部为GABA能抑制性神经纤维；另一组为脊髓-橄榄核纤维、中脑-橄榄核纤维，含有大量的谷氨酸能兴奋性神经纤维。这些纤维投射至下橄榄核神经元间的树-树突触，调节其介导的神经元间电偶联，进而调 节下橄榄核的自发放电。当抑制性传入纤维受损后，兴奋性传入冲动相对过多，导致神经元和胶质细胞逐渐肥大，异常的体体突触逐渐产生[4，7]。

神经元间的电偶联增强，使神经元的随机自发阈下放电能够更加同步且增强，下橄榄核产生1～3 Hz左右的非周期性的微小震荡电位，经过小脑的适应性调整，电位幅度增大且平滑，引起眼腭肌肉震颤。从小脑适应性纠正的角度看，这实际也是小脑纠正不良的结果。

2 病理学研究

HOD是一种独特的跨突触变性，其典型的病理表现包括：神经元肥大、胞浆空泡变性，星形胶质细胞肥大，胶质增生[8]。Goto等曾将HOD的自然史分为6阶段：（1）24小时内无下橄榄核改变；（2）2～7天或更久出现下橄榄核包膜变性；（3）3周后开始出现下橄榄核肥大——神经元肥大变性，无胶质反应；（4）下橄榄核肥大达到高峰，8.5个月时最重——神经元和胶质细胞都肥大变性；（5）9.5个月后下橄榄核假肥大——神经元溶解，胶质细胞肥大变性；（6）3～4年后下橄榄核萎缩——神经元消失[6]。电镜下，可见由神经丝增多而致神经元体积增大、由粗面内质网囊泡形成而致神经元空泡变性、以及神经元内线粒体增多[9]。

3 临床特点

HOD患者的临床表现较多，包括腭震颤、眼震、其他原发疾病所致的小脑脑干功能缺损症状[6]，但不是每一个HOD病人都有上述表现。

与无明确病灶的原发性腭震颤不同，HOD所表现的腭震颤称为症状性腭震颤（symptomatic patal tremor，SPT）。其他文献中相关的称谓较繁杂，包括腭阵挛、眼腭震颤、节律性腭阵挛、脑干肌律等。SPT是一种罕见的2～3 Hz的节律性运动过多的运动障碍，主要累及软腭，少数累及其他脑干肌（咽、颏部、口周、眼肌），甚至躯干和肢体肌肉，受累肌肉表现为持续性同步的收缩，能对抗多种内外刺激，多数在睡眠中、麻醉中、昏迷中仍能持续[7]。SPT在原发病灶1～2月后出现，1～2年达到顶峰，后持续终生[7]。

HOD表现的眼震，因多合并腭震颤，故又合称眼腭震颤，二者具有严格的锁时关系。眼腭震颤分为中线型和外侧型。中线型眼震为垂直性、钟摆性眼震，腭震颤为双侧对称性；外侧型眼震为急动性眼震，伴旋转性，腭震颤为单侧[10]。

其他原发病灶所致的神经功能缺损，包括共济失调、偏瘫等小脑脑干症状及Holmes震颤[6]。Holmes震颤又称红核震颤，频率4.5 Hz，兼有静息性、意向性、姿势性震颤，伴同侧肢体运动迟缓，与中脑损伤有关。

4 影像学检查

下橄榄核T2加权像上高信号、增强T1像上无强化是HOD的特征性磁共振表现[6]。Goyal等通过荟萃分析总结了HOD下橄榄核磁共振表现的时间变化规律分三个阶段：（1）原发病灶1个月后T2加权像和质子像上信号增高；（2）6个月后T2加权像和质子像上高信号，同时伴下橄榄核体积增大；（3）3-4年后下橄榄核体积增大缓解，T2加权像和质子像上高信号仍然持续。

另外，Kim等发现原发病灶位于中央被盖束的HOD存在小脑皮层和齿状核变性。Dinçer等在HOD的扩散张量成像上发现下橄榄核内径向弥散程度增加，同时能较平扫更早发现Guillain-Mollaret三角信号变化：径向弥散程度增加——反应脱髓鞘，轴向弥散程度增加——反应神经元肥大。Vossough等利用磁敏感加权成像发现两例后颅窝肿瘤切除的HOD患者存在红核变性。最近，Nowak等还发现一例儿童髓母细胞瘤术后的HOD，7个月后发现下橄榄核T1增强像上可见暂时性强化[11]。

5 诊断及鉴别诊断

HOD的临床诊断相对简单，Guillain-Mollaret三角上的原发疾病、典型的迟发性眼腭震颤、延髓增大的下橄榄核呈非增强的高T2信号为诊断要点。需要鉴别的疾病包括肿瘤（星形细胞瘤、转移瘤、淋巴瘤），感染或炎性疾病（结核、结节病、脑干脑炎），脱髓鞘疾病（多发性硬化症），脑梗塞。

6 治疗及预后

HOD的对症治疗仍缺乏显著有效药物。个案报道中，氯硝西泮、卡马西平、5-羟色胺、苯海索能够部分控制症状，但缺乏随机双盲试验。Shaikh等推测能够增强GABA能抑制效应的药物（氯硝西泮、阿普唑仑、扑痫酮、托吡酯）或者能降低谷氨酸能兴奋效应的药物（托吡酯、美金刚）或者减少电偶联的药物（奎宁、甲氟喹、生胃酮），可能减轻HOD的症状[4]。

多数HOD的眼腭震颤持续终生，部分数十年后可缓解，可能与下橄榄核内神经元不断死亡有关[4]。

7 展 望

关于HOD仍有很多未知有待探索，例如震颤选择性地累及鳃弓来源肌肉的原因，有效控制症状的药物或手术，脑干海绵状血管瘤治疗中对术后HOD的避免等。

[1] 李 蕾,何志义,赵奕楠,等.脑桥被盖部出血继发肥大性下橄榄核变性二例[J].中华神经科杂志,2010,43(8):594-596.

[2] Marden F A.Hypertrophic olivary degeneration due to pontine hemorrhage[J].JAMA neurology,2013,70(10):1330.

[3] Goyal M,Versnick E,Tuite P,et al.Hypertrophic olivary degeneration:metaanalysis of the temporal evolution of MR fi ndings[J].American journal of neuroradiology,2000,21(6):1073-1077.

[4] Shaikh A G,Hong S,Liao K,et al.Oculopalatal tremor explained by a model of inferior olivary hypertrophy and cerebellar plasticity[J].Brain,2010:p323.

[5] Pandey P,Westbroek E M,Gooderham P A,et al.Cavernous malformation of brainstem,thalamus,and basal ganglia: a series of 176 patients[J].Neurosurgery,2013,72(4):573-589.

[6] Cachia D,Izzy S,Smith T,et al.A Rare Presentation of Hypertrophic Olivary Degeneration Secondary to Primary Central Nervous System Lymphoma[J].JAMA neurology,2013,70(9):1192-1193.

[7] Nishie M,Yoshida Y,Hirata Y,et al.Generation of symptomatic palatal tremo r is not correlated with inferior olivary hypertrophy[J].Brain,2002,125(6):1348-1357.

[8] Sakai T,Oishi H.Olivary hypertrophy and palatal myoclonus[J].Archives of neurology,2004,61(12):1965.

[9] Yun J,Ahn J S,Park J C,et al.Hypertrophic olivary degeneration following surgical resection or gamma knife radiosurgery of brainstem cavernous malformations: an 11-case series and a review of literature[J].Acta neurochirurgica,2013,155(3):469-476.

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ISSN.2095-8242.2017.46.9094.02

张博爱

本文编辑：吴玲丽