杨铠榕，周静，刘卫生

（延安大学附属医院，陕西延安716000）

·综 述·

冠状动脉粥样硬化性心脏病药物支架植入术后支架内再狭窄影响因素分析

杨铠榕，周静，刘卫生

（延安大学附属医院，陕西延安716000）

2014年中国心血管疾病仍居疾病死亡构成的首位，其中，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）病死率分别为城市107.5/10万、农村105.37/10万，急性心肌梗死病死率城市为55.32/10万、农村为68.6/10万。经皮冠状动脉介入治疗是最有效的治疗冠心病的方法之一，尽管应用药物洗脱支架或全吸收性生物血管支架与金属裸支架相比，显著降低了再狭窄的发生率，但其5%10%的再狭窄率依然是显著降低其远期疗效的重大难题。本文旨在通过分析相关权威研究，为经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄的诸多影响因素作一简述。

冠状动脉疾病；药物支架；再狭窄；影响因素

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。CHD是严重危害人类健康的常见病，近年来，其发病率逐年升高且呈年轻化趋势，作为CHD的主要治疗方法之一，经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗显著降低了CHD的病死率，改善了患者的生活质量（活动耐量增加），但支架内再狭窄（instent restenosis，ISR；原PCI治疗部位复发性再狭窄程度大于参照血管的50%）的发生显著影响了其远期疗效。EXAMINATION随机试验［1-2］中，受试患者按1∶1比例随机接受依维莫司涂层支架（everolimuseluting stent，EES）（741例）或金属裸支架（bare metal stent，BMS）（747例）治疗，主要终点是全因死亡、心肌梗死复发及血运重建复合事件。5年随访结束时，EES组主要终点与装置相关终点（心源性死亡、靶血管梗阻及靶样病变血运重建）均明显减少，但明确或可能的支架血栓率并未明显减少。说明，虽然药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的出现及新型抗血小板药的应用，使其再狭窄率明显下降［3］，但支架植入引起的血管内膜损伤、内膜增生，最终导致ISR的问题还是无法避免，暂未得到完全解决。ISR的发生机制复杂、影响因素众多，为了预防ISR及与其相关的心血管恶性事件的发生，必须进一步阐明其相关影响因素，这将成为心血管基础及临床医学今后的主要研究方向。

1支架内再狭窄的分型

根据再狭窄的关系及其长度，ISR可分为5种类型：（1）局灶型（local）为再狭窄位于原支架内，且长度≤10 mm；（2）弥漫型（diffuse）为再狭窄位于原支架内且长度＞10 mm；（3）增殖型（proliferative）为再狭窄延伸至支架外且长度＞10 mm；（4）闭塞型（occlusive）为安放支架处的冠状动脉节段完全堵塞；（5）激进型为安放支架处血管节段狭窄长度和程度均超过安放支架前。ISR以局灶型为主，但其他各型发生心脏主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）的危险性较高，其中，以闭塞型发生MACE的危险性最高［4］。

2支架内再狭窄的发生机制

目前，药物ISR的确切发生机制尚未完全阐明，多项研究表明这是一个多因素［5］参与的复杂的病理生理过程，其发生、发展大致分为4个阶段：内皮损伤、血栓形成、内膜增生、血管重建。各种因素导致的血管内皮损伤、胶原暴露的局部形成持久性血小板黏集堆是再狭窄的启动因素。研究显示，冠状动脉内置入支架后血管局部的流体动力学发生改变，新生内膜增厚程度与内皮剪切力［6］（血液流动时与血管内膜面之间的摩擦力，对于动脉粥样硬化斑块的灶性形成具有重要影响）分布及大小呈负相关，内皮剪切力的变化，包括血流速度增加所致的紊乱剪切力、支架本身设计形成的局部剪切力梯度，均可导致内皮细胞功能紊乱、内膜和血管平滑肌细胞增殖迁移。血管平滑肌细胞的凋亡和增殖是血管重建的细胞学基础，随着分辨率达到微米水平的光学干涉断层成像（OCT）技术在临床及基础研究中的应用，越来越多的研究显示支架内新生动脉粥样硬化（instent neoatherosclosis，ISNA）是DES置入后ISR及晚期支架内血栓的重要原因［7-8］，Nakazawa等［9］进行的研究中，ISNA被定义为具有或不具有坏死核心的新生内膜内富含脂质的泡沫巨噬细胞簇。大量研究证明新生血管形成［10］和炎症反应与ISR存在着密切关系。

3支架内再狭窄的影响因素

DES植入术后ISR的影响因素大致与以下几个方面有关：

3.1患者自身因素

多项国内、外研究［1113］表明，ISR的发生与高龄、性别差异、糖尿病尤其是胰岛素依赖性糖尿病［14］及遗传或基因多态性存在相关关系。而术后吸烟、饮酒对ISR的发生也有一定影响。吸烟产生的焦油含有可引起血管内皮损伤的成分，促进动脉硬化，被动吸烟也是危险因素。回顾性分析结果显示，吸烟者PCI治疗后的再狭窄率较不吸烟者显著增加，且术后戒烟可以有效减少再狭窄的发生率［15］。肥胖（超过标准体质量20%或体质量指数＞24 kg/m2）是动脉粥样硬化的危险因素，但国内、外研究对肥胖对PCI治疗后再狭窄发生的影响尚无定论，有学者［16］指出：在接受DES的CHD人群中，肥胖不增加靶病变血运重建（TLR）的风险，但可独立增加由冠状动脉粥样硬化非靶病变血运重建的风险，相关研究仍有待进一步证实。2016年《PCI治疗后运动康复专家共识》中，专家们一致认为，PCI治疗后的运动康复有利于改善患者的生活质量，将帮助患者实现临床获益最大化。冯高科等［17］的研究结果证实适当的康复运动可使PCI治疗后ISR的发生率显著降低，其机制可能与运动改善内皮功能、减轻炎症反应［18］有关。

3.2生物标记物

国内学者胡志良［19］在分析高敏C反应蛋白浓度与ISR的相关关系研究中得出，PCI治疗后再狭窄患者高敏C反应蛋白浓度显著升高，高敏C反应蛋白浓度与冠状动脉内狭窄程度显著相关，且与单支病变相比，多支病变高敏C反应蛋白浓度显著升高，提示其可作为预测术后出现再狭窄的重要指标。该研究结果显示术后高敏C反应蛋白浓度和与术后1年ISR呈正相关，这与国内、外相关研究结果类似，进一步验证了冠状动脉ISR与炎症反应的关系。黄辉等［20］对60例PCI治疗后患者的临床资料进行分析，研究结果显示糖尿病、纤维蛋白原前体、血清总胆红素浓度、置入支架直径是CHD患者DES置入术后发生再狭窄的影响因素，其中较高血清总胆红素浓度、较大的支架直径是保护因素，纤维蛋白原前体、糖尿病是危险因素。随着病变支数的增多，患者血清总胆红素浓度呈下降趋势，纤维蛋白原前体浓度呈上升趋势，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。较高的血清总胆红素浓度可以减少血管平滑肌的增殖、抗氧化、抗炎，降低CHD患者DES植入术后ISR的发病率。纤维蛋白原前体可调节炎性反应，增加血液的黏稠程度，加速血小板的聚集，降低血流速度，导致血栓的形成，促进平滑肌细胞增殖及迁移，造成冠状动脉内膜增生［21］。肖春辉等［22］的研究结果显示，血浆B型脑钠肽浓度与PCI治疗后ISR密切相关，是预测ISR的独立危险因子。PCI治疗后ISR的发生与脂蛋

白相关碱性磷酸酶A2（Lp-PLA2）、脂联素（ANP）、同型半胱氨酸等也存在相关关系，对于PCI治疗后同型半胱氨酸增加的患者，预防性服用叶酸可有效降低ISR的发生率［23］。再狭窄往往引起心肌受到第二次损伤，而此时肌钙蛋白I（cTnI）浓度的变化，也有着一定的特异性。研究显示，实施PCI治疗后，患者血清肌钙蛋白I浓度显著升高，能够用于监测患者PCI治疗后是否出现心肌损伤以及再狭窄等预后情况的判断［24］。3.3冠状动脉病变因素

大量国内、外研究均证实，PCI治疗后再狭窄与患者发生病变的血管部位、长度、程度、性质有关。开口或分叉处病变ISR的发生率较高。有研究证实，ISR发生在左前降支的可能性最大。Albertal［25］对21例发生ISR患者进行了分析，结果显示左前降支占所有ISR的70%，而回旋支10%、右冠状动脉20%。在术前冠状动脉血管病变因素中，长病变再狭窄的发生率明显高于短病变再狭窄的

发生率，而术前最小血管管腔（minimal lumen diameter，MLD）是再狭窄的一个独立预测因素，原狭窄管腔直径越小，发生ISR的机率越高。合并心肌桥的CHD患者ISR的发生率及MACE发生率均高于不合并心肌桥的患者，心肌桥可能增加ISR的发生率［26］。PCI治疗后ISR的发生率可能还与冠状动脉病变的性质及分型有关，不稳定型心绞痛发生ISR的相对危险度高于稳定型心绞痛。3.4支架相关因素

冠状动脉植入支架的长度、数量主要取决于病变的特点，冠状动脉病变较长或位于分叉处，通常需要选择合适较长的单个支架或多个短支架才能完全覆盖病变。支架的长度在再狭窄的发生中起着独立的预测作用，而病变血管长度与支架长度的匹配对于降低ISR危险有重要意义。对于支架内径来说，支架选择偏小，尤其是直径小于3 mm的支架，血管扩张不充分，术后ISR发生率高；支架选择偏大，造成血管壁更为严重的损伤，而后者是ISR发生的重要因素之一，所以介人治疗医生为患者选择支架时必须充分考虑到最佳“支架/血管内径比值”的个体化。3.5手术操作因素

介人治疗医生的操作熟练程度不够会加重术中的血管损伤程度，球囊的扩张及球囊本身的机械作用、扩张的速度、血管壁的伸展都可使内皮损伤和内皮功能失调，从而引发内膜增殖、中膜增生，这也是发生再狭窄的原因之一。置入支架时无X射线、血管内超声（IVUS）引导等也会增加ISR的发生率。

3.6其他

国内学者通过对CHD患者PCI治疗后服药依存性进行随访，显示在PCI治疗后规律服用药物可改善患者术后ISR的情况，减少血栓形成，避免心绞痛发生，减少心力衰竭，改善患者术后生存质量［27］。国内、外研究表明，患者PCI治疗前、后心理障碍可能会影响ISR的发生率，对CHD预后不利，增加术后MACE的发生率，并证实了焦虑、抑郁与CHD相关的病理生理机制：诸如交感神经紧张、皮质醇增多、儿茶酚胺浓度增高、血小板激活、炎症反应增强等［28］。PCI治疗后再狭窄还可能与部分患者对于镍和钼的接触性变态反应有关，若患者曾接受冠状动脉旁路移植术，在移植血管内进行任何介入性操作，其ISR发生率均大于自身血管。

冠状动脉ISR是目前心血管领域的研究热点和难点。当下，我们可以通过以下几种途径来减少ISR的发生。（1）患者生活习惯的改良：戒烟限酒、低盐低脂饮食、适当运动等；（2）危险因素的预防：控制血压、血糖、血脂；（3）术中操作：遵循PCI治疗规范化操作的5P原则［充分预扩病变（prepare the lesion）、正确测量血管（properly size the vessel）、关注扩张极限（pay attention to expand limits）、使用非顺应性球囊后扩（post-dilate with an nc balloon）、术后双联抗血小板治疗（prescribe DAPT）］，并根据术者经验的累积，从简单病变向复杂病变过渡。（4）药物控制：2016年中国PCI治疗指南指出，所有患者PCI治疗中在抗血小板治疗基础上加用抗凝药物（I/B），结合考虑缺血和出血风险及安全性和有效性，选择性地使用抗凝药物。ISR的发生机制复杂，影响因素众多，相关理论尚待进一步研究阐明以期为ISR的防治提供更多的依据。虽然目前ISR的发生还不能彻底避免，但随着ISR机制的深入研究、危险因素的严加防控、个体化防治方法的进一步改良，相信ISR这个难题终将被攻克，从而造福于整个人类健康。

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10079688（2017）04048804

20160000）

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.04.33

杨铠榕（1992），女，在读硕士研究生，研究方向为心血管病学。

刘卫生，Email：1161810231@qq.com