仲浩源

（江苏省宿迁中学，江苏 宿迁 223800）

浅析耳毒性药物的毒性机理

仲浩源

（江苏省宿迁中学，江苏 宿迁 223800）

耳毒性药物常见的包括氨基糖苷类药物和顺铂类药物，这些药物因各样独特的药理价值一直活跃在临床一线，但其耳毒性的副作用亦不容忽视，本文浅要总结几种常见的耳毒性药物致听力下降的原因，供后续研究者参考。

耳毒性药物；机制；氨基糖苷类药物；顺铂

药物在发挥治疗作用的同时不可避免的会出现副作用，这些副作用在一定程度上可以通过医生严格掌握用药指征和定期监测血药浓度以及注意不良反应的早期症状得到有效的预防，但是很多时候上述条件的实现并不容易，因此在临床工作中经常会出现一些可逆或不可逆的不良反应，给病人带来更多的损伤，耳毒性就是其中重要且常见的不良反应，常见的耳毒性药物包括氨基糖苷类药物、铂类药物、襻类利尿剂和水杨酸类药物，但目前关于这类药物如何引起耳毒性尚未有定论，本文将简要总结当前关于这些药物引起耳毒性的机理。

1 氨基糖苷类药物

氨基糖苷类药物主要有庆大霉素、卡那霉素、阿米沙星和异帕米星等，这类药物与细菌30S核糖体结合，在蛋白合成的起始阶段抑制70S核糖体起始复合物的形成，在肽链延伸阶段造成mRNA模板密码错译，干扰细菌密码子的读取，从而抑制细菌蛋白质的合成，干扰细菌的复制，起到抑菌杀菌的作用，同时因为其价格便宜、性质稳定，因此目前在许多国家的应用依然十分广泛，但此药带来的耳毒性的问题也不容忽视，有报道显示在我国100万以上聋哑儿童中2/3是滥用耳毒性药物所致，氨基糖苷类药物最初的中毒反应多为高频区的耳鸣，随后逐渐转为低频区耳鸣，最后引起全聋，但此药引起耳毒性的机理目前人们尚未完全清楚，常见的观点有氨基糖苷类药物主要是通过损伤内耳毛细胞致病。氨基糖苷类药物可以通过内淋巴液渗透进入内耳毛细胞，通过形成氨基糖苷类-铁复合物和多磷酸肌醇肌脂相互作用，增加细胞膜的通透性，进而通过增加花生四烯酸的氧化作用释放活性氧（Reactive oxygen species，ROS）加导致毛细胞的死亡，引起耳毒性，除了上述较为经典的理论之外，目前研究较为广泛的为氨基糖苷类药物和线粒体基因的关系，越来越多的研究支持存在线粒体基因12SrRNA A155G与C1494T突变的个体对氨基糖苷类药物的耐受性降低，远低于正常人群中毒剂量的药物即可引起这些突变个体出现严重耳毒性反应，在一项关于氨基糖苷类药物致聋的家系研究中发现，有遗传背景的个体在用药之后相比于正常人发生听力下降的概率更高、出现的时间也更早[1]，目前认为这种突变导致mtDNA编码的12SrRNA更容易和氨基糖苷类药物结合，从而抑制参与线粒体氧化磷酸化过程中的呼吸链蛋白的合成，引起耳毒性。

2 顺铂类药物

顺铂类药物引起的耳毒性和氨基糖苷类药物引起的耳毒性临床表现相似，最初也为高频区听力的丧失，随后逐渐过渡为全部听力的丧失，推测其原因可能和其最初损伤位于蜗底的外毛细胞此后逐渐转至蜗顶相关，病理研究发现，顺铂主要是通过影响血管纹、耳蜗毛细胞和螺旋神经节引起耳毒性[2]，研究认为顺铂可以通过刺激上皮细胞的钾通道促进细胞内的钾离子外流引起细胞内外渗透压的改变激发Caspase家族和凋亡核酸酶活动，引起血管纹的破坏。进入耳蜗内的顺铂还可以和组织结合促使细胞产生大量的超氧化物和过氧化氢等氧自由基，这些物质可增加内耳毛细胞胞质内的钙离子浓度，过量的钙离子负荷引起毛细胞的凋亡，顺铂不仅可以通过同时激活细胞表面的死亡因子受体Caspase-8和Caspase-9还同时促进线粒体释放细胞色素C启动凋亡自毁程序，但在离体耳蜗器官的研究表明，顺铂的这种耳毒性并非是浓度依赖性，低剂量的顺铂明显引起毛细胞和螺旋神经节的损伤，而高剂量的顺铂反而未见细胞明显损伤，推测认为这和细胞自噬的激活对毛细胞和螺旋神经节的激活有关。此外顺铂在引起耳毒性的同时启动了P53导致内耳细胞大量的凋亡；故此，顺铂类药物的耳毒性在于对于耳蜗内毛细胞、螺旋神经节和血管纹全方位的破坏，这种破坏不仅包括其本身引起的细胞内外环境的变化还包括其激活的细胞凋亡途径引起的细胞凋亡。

3 襻类利尿剂

襻类利尿剂通过作用于髓袢升支上皮细胞抑制Na+-Cl-的重吸收起到利尿作用，从而广泛用于迅速去除循环系统过多的液体负荷，如高血压或充血性心衰。然而这种对Na+-Cl-重吸收的干扰同时也干扰了位于血管纹上的Na+-K+泵，阻碍Na+-K+交换，引起细胞内的水钠储留，导致了内淋巴液内离子浓度的失衡，细胞间隙出现水肿，血管纹受损，血管纹功能的失调[3]，对外来物质阻挡作用的下降，因此当这类利尿剂和氨基糖苷类药物共用时，将增加后者在内淋巴液的蓄积量，增加其对内耳毛细胞损伤，和顺铂类药物合用时，也会增加后者的耳毒性，推测机理同前。襻类利尿剂的耳毒性多为一过性的，典型的表现为在静脉用药后的短时间内出现耳鸣、耳聋、眩晕等类似美尼尔病的表现，通常在停止用药数小时内恢复。

4 水杨酸类药物

水杨酸类药物被广泛用于解热镇痛，但其在血清中浓度超过1.45 mmol/L即可出现耳毒性，耳鸣大多为最主要的首发症状，逐渐会出现轻中度的听力下降，这种听力下降一般是可逆的，并且这个过程中患者的前庭功能不受影响。动物实验证实水杨酸可以通过引起细胞内表面下池扩张、空泡形成引起外毛细胞电能动性可逆性的降低，而在解剖上则表现为外毛细胞膜型结构的扩张、起泡和部分静纤毛倒伏[4]。此外也有研究认为水杨酸可以通过改变细胞膜表面的钙离子通道，影响钾离子的内流，导致细胞去极化能力增强，进而引起听觉系统自发放电增多，从而出现耳鸣。

总之，上述四种常见的耳毒性药物的致病机理虽然不尽相同，但也有相通之处，都是通过不同的途径最终损伤内耳细胞引起的，临床实际工作中需要医生严格掌握适应征，注意监测病人耳鸣、听力下降等耳毒性表现，及时停止或更换用药，以减少耳毒性的发生和降低损伤程度。

[1] 柯肖枚,戚 豫.线粒体基因突变与氨基糖甙类抗生素耳毒性[J].中华耳鼻咽喉头颈外科志,1998,33(4):250.

[2] 李 兰,王重远.顺铂耳毒性实验研究[J].中华耳鼻咽喉科杂志,1990,25(4):205-207,254.

[3] 康颂建,史永芝,曾兆麟.袢利尿剂耳毒性机制研究进展[J].泰山医学院学报,1999,(1):79-82.

[4] 朱 瑾,刘兆华.水杨酸钠对胨鼠内耳形态学的影响[J].中华耳鼻咽喉科杂志,1999,34:285.

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ISSN.2095-8242.2017.070.13841.02

本文编辑：张 钰