陈 功 郑 珊

先天性膈疝诊治中的若干争议问题

陈 功 郑 珊

先天性膈疝在活产婴儿中发病率约1/2 400～3 000［1］。我国尚缺乏大样本发病率的报道，部分可能产前或生后未经诊治而死亡。既往认为胸腹膜管闭合障碍是膈疝形成的原因，2015年Merrell提出胸膜腹膜返折发育缺陷才是先天性膈疝形成的组织学基础［2］。孤立性膈疝约占先天性膈疝的60%，其余合并多发畸形，其中一半为心脏畸形，约50种基因与这些多发畸形有关。由于以往研究中，先天性膈疝病情轻重程度差异较大，缺乏标准的衡量方法，且各医院治疗方案不尽相同，关于先天性膈疝的诊治问题仍然存在很多争议，现阐述如下。

一、先天性膈疝严重程度的判断

随着产前检查技术水平的提高，产前B超可明确诊断先天性膈疝。随之而来的问题是如何判断这些胎儿病情的轻重，并给予产妇合适建议。多数研究认为:孕25周前B超发现膈疝、左侧膈疝肝脏疝入胸腔者预后不良。近年来，B超四腔心水平对侧肺面积与胎头周长的比例(lung area to head circumference，LHR)或磁共振测量肺的体积(fetal lung volume，FLV)被认为是相对较准确的判断指标。

(一)LHR

LHR提供了判断残存肺大小的较客观参数，有助于将产妇及胎儿进行分类，多数中心认为LHR＜1．0者预后不良。然而该参数并非金标准。首先，各医院计算LHR在方法上存在一定差别，有些是测量肺与胎头的最大直径比例，有些是测量二者前后径比例，有些则是采用最大横径与纵径相乘获得的模拟面积与胎头周长相除，各种方法无法通用和换算;其次，超声测量最大直径、横径的选取常受到测量者人为因素的影响;再者，对侧肺的体积由于受到纵隔推移压迫往往会被低估;此外，LHR数值受到孕周影响较大:胎儿孕12～32周肺的体积可增加16倍，而胎头周径仅增加4倍。因此，有文献提出针对不同孕周，使用实际测得的LHR与预期LHR(ob-served/expected LHR，O/E LHR)进行修正，可减少判断误差。目前我国对于先天性膈疝的产前LHR判断尚处于起步阶段，统一标准很有必要。如:左侧膈疝，右肺LHR为四腔心水平右肺最大长径乘以最宽横径除以胎头周长，最后除以预期LHR［LHR=－2．218 4+(0．268 4孕周)－(0．003 2孕周2)］，得到结果作为左侧膈疝的统一计算方法，结合随访，可快速建立符合中国人的LHR参考标准［3］。

(二)核磁共振测量肺容积

核磁共振测量肺容积是数字化程度更高的检测项目，标准的层厚等参数设置可使判断更为准确。据报道，左侧膈疝时，胎儿肺容量O/E FLV＜25%，死亡率可高达87%［4］。然而FLV同LHR一样，仅反应了残留肺体积大小，对肺的功能以及肺动脉高压等无法评判，多发畸形也未在考虑之列，结果有一定局限性。由于胎儿在母体内运动无法控制，对磁共振设备检查速度会有一定要求，限制了FLV测量的推广。

国际先天性膈疝协作组(Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group)提出:患儿出生后，其膈疝严重程度与生后5分钟Apgar评分、出生体重、心脏畸形(轻度室间隔缺损生存率为67%，单心室、左心流出道梗阻及大动脉转位生存率仅36%)、膈肌缺损大小、肺动脉高压、染色体异常等相关。其中，膈肌缺损大小与预后关联最为密切、直观。协作组将膈肌缺损大小定为4个级别:A级，膈肌缺损周围均有肌肉组织附着;B级，膈肌缺损＜50%胸壁;C级，膈肌缺损累积＞50%胸壁;D级，单侧几乎全部膈肌缺损［5］。通过这一方法，膈疝病例得以分层和标准化。当然，膈肌缺损大小与LHR一样，对肺血管情况无法评估，也不能完全反应疝入脏器的多少。以出生后6 h出现呼吸困难、青紫，来区分轻、重症的方法，评估因素单一，且受新生儿监护水平等复杂临床因素的影响，仅适于初步判断。

此外，补片修补、肺动脉高压持续时间较长(6周以上)以及血清B型利钠肽水平(B-type natriuretic peptide，BNP)等，均与预后有一定关联。笔者以为:是否需要补片修补只是从另一角度反应膈肌缺损的大小;以心脏超声检测肺动脉高压持续时间，血清BNP水平检查作为肺血管发育的评估手段，结合之前膈肌缺损大小协同分析，可能更为客观。

由于膈疝病例散发，资料积累、分层和标准化需要在较大中心才有可能完成，因而国外提出膈疝集中化管理的问题。目前国内很多地区考虑设立儿童医院，如何妥善处理基本疾病属地化治疗与疑难疾病集中管理之间的矛盾，减少无序竞争对医院和患者造成的伤害，是我们面临的问题，单靠患者家长来抉择，存在一定盲目性。

二、胎儿外科干预

经历了上世纪80年代开腹手术、90年代气管夹闭术，现在胎儿外科对于膈疝的干预已进入微创时代。超声引导下穿刺放置胎儿气管内球囊(fetoscopic endoluminal tracheal occlusion，FETO)，使得部分患儿在病房内即可完成干预。气道堵塞后，肺内液体及生长因子集聚，胚胎肺体积因此增加;堵塞持续数周后，产前开放球囊，Ⅱ型肺泡细胞仍可产生表面活性物质，以减少出生后肺泡表面张力。文献报道FETO可使得O/E LHR＜25%的左侧膈疝患儿生存率从24%提高至49%，右侧膈疝患儿从0提高至35%。然而该技术也存在着许多问题，病例选择缺乏统一标准，文献多提出LHR作为判断患儿是否需要干预的指征，但LHR测量方法及临界值各中心之间并不一致;其二是球囊放置后患儿有拔管困难导致出生时窒息的风险;其三是部分患儿仅出现肺内大量积液，而支气管、肺泡数量仍非常少。因此，至目前为止，应用胎儿气管堵塞治疗先天性膈疝生存率提高不明显或有轻微提高，存活者存在一定的生活质量问题。胎儿手术在先天性膈疝的应用仍是一个悬而未决的问题［6］。

围产期糖皮质激素的应用曾是研究热点之一。在Pittinger和Sawin的早期观察中曾提出膈疝患儿存在糖皮质激素应激反应异常，激素水平与疾病严重程度相关。Paddock发现:产前使用倍他米松的膈疝患儿血清ACTH、皮质醇及脱氢表雄酮水平明显降低，而未用激素的膈疝患儿激素水平正常，因此认为先天性膈疝患儿垂体—肾上腺素轴并无异常，产前使用激素不符合其病理生理过程。故目前仅对出生后胎龄低于34周的患儿适量使用激素以促进肺成熟。

三、辅助通气策略

膈疝患儿围术期限制通气压力、允许外周高碳酸血症是唯一公认有效的策略，人们在医源性气压伤和末梢血气参数之间做了取舍，其核心是限制通气峰值压力＜25 cmH2O，只要心输出量及肺动脉压力稳定，在控制动脉导管前SaO2＞85%，PCO2＜65 mmHg的前提下，适当放宽导管后PCO2及PH值的纠正。气道压力较高，虽不一定导致气胸、血胸，但气道上皮的损伤不可避免，“温和”通气已成为膈疝治疗的共识。

限制通气压力后，部分患儿心、脑等重要器官仍不能获得满意的血氧供应。由于体外膜氧合技术(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)尚未普及，高频振荡通气(high-frequency oscillatory ventilation，HFOV)可作为普通通气的补充来挽救生命。

四、ECMO技术的使用

早在1977年，ECMO技术开始应用于膈疝患儿，并逐渐稳定在一定水平。最初ECMO是作为常规通气无效时的一种补救手段。现在认为早期应用该技术可保护肺功能，对膈疝的肺动脉高压，也能起到改善作用。各中心之间ECMO缺乏统一的使用标准，部分畸形严重、最终存活概率很低的患儿，一旦使用将无法撤机;而根据血气和氧合血红蛋白浓度制定的指征，因其“门槛”较高，一些可能存活的患儿将丧失生存机会，我国儿科ECMO具体运用指征还在借鉴和摸索中。

ECMO何时撤机也是一个难题。Kays等研究发现:随着ECMO使用时间延长，患儿生存率呈下降趋势:持续两周生存率为56%、3周为46%，4周为43%，而使用时间一旦超过4周，则生存率急剧下降。因此长期使用ECMO会造成资源的极大浪费。针对ECMO使用中患儿何时接受外科手术，多数研究认为应及早进行。早期手术可减少长期使用ECMO的风险，配合使用抗纤溶药物——氨基己酸可改善ECMO造成的凝血异常，减少出血风险，确保手术安全［7］。

五、肺动脉高压的治疗

肺动脉高压是先天性膈疝死亡的重要原因。低浓度一氧化氮(Nitric Oxide，NO)吸入能改善肺血管舒缩功能障碍导致的肺动脉高压，却无法缓解先天性膈疝伴发的肺动脉高压，减少其ECMO使用比例及提高生存率。这可能与先天性膈疝存在肺小动脉数量减少、动脉中膜增厚等结构畸形有关。

西地那非、米力农、前列环素、前列腺素E1以及血管内皮素拮抗剂Bosentan等血管活性药物均有一定程度扩张血管的作用，在手术解决肺部压迫后，可作为肺动脉高压的辅助治疗。

六、手术决策

外科手术是唯一的根治手段，目前争议主要在于手术时机和手术方法。早期回纳内脏，可一定程度上缓解肺和心血管所受压迫，但并不能解决支气管、肺泡发育不良和肺小动脉中膜增厚等问题，“蜜月期”后，仍有部分患儿会死于肺动脉高压。因此，Sakai等提出:适当延期，待患儿内环境稳定、肺动脉高压缓解后再行手术，更为安全。全美2016年膈疝研究协作组统计数据中仅5%的患儿在生后24 h内手术。虽然延期手术没有明显提高膈疝患儿的生存率，但为医生赢得了充分的准备时间。延期时间的长短，各中心并无统一意见，先天性膈疝研究协作组的报告中，约半数患儿出生5 d后才手术;有少数中心提出等肺动脉高压完全缓解后再行手术。笔者以为，既然延期与急诊手术对预后影响不大，在没有ECMO等设备作为后盾的情况下，延期24 h，患儿情况适当稳定后早期手术，可避免部分严重膈疝患儿在等候过程中出现危险。

近年来随着微创技术的进步，胸腔镜手术以创伤小、对胸廓外观影响小、手术视野清晰占据优势。许多文献以该技术微创、可行作为结论进行了报道。然而微创技术也有一些不足:患儿术中pH值常较低、PCO2偏高;手术时间偏长;术后复发率(7．9%～20%)相对较高［8，9］。当然，我们也不能排除学习曲线和样本数量较少对结果造成的影响。

人工补片可用于修补巨大的膈肌缺损，理想的材料应是组织相容性好且能顺应患儿将来生长的需要。目前常用的聚四氟乙烯补片、猪小肠黏膜等均不能达到这一要求。感染、缝合张力过高是补片修补患儿术后复发率较高(3．7%～37%)的原因，使用穹窿状补片，松弛缝合边缘可适当减少膈疝复发［10］。有学者提出自体组织移植物修补方案，如: Eric在肋缘下4～5 cm取切口，将腹横肌及腹内斜肌保留血供翻入修补膈肌缺损。但整形外科技术要求以及自体材料获取可能造成的损伤，限制了这一技术的广泛使用。

七、重症先天性膈疝的远期预后

部分重症膈疝获得救治的患儿术后长期存在呼吸、消化、神经、发育、运动、心理方面问题。其中，肺部反复感染最常见，患儿5岁之前发生率可达26%～50%。患儿用力肺活量(forced Vital capacity; FVC)偏低;气管扩张药物使用率较高;部分存在通气血流比例失调。胃食管返流是消化道主要问题。患儿由于食管扩张、胃食管连接处位置异常、食管周围筋膜缺损，常出现呕吐和喂养困难。部分患儿需鼻饲或胃造瘘维持生长，如果抑酸剂无效，需行抗反流手术。运动及语言障碍在1岁前发生率分别为60%和18%;5岁之前17%的患儿有认知问题; 23%～31%患儿会出现心理发育延缓;近半数患儿肌张力偏高。部分较大年龄高危患儿与同年龄组正常青少年相比，学习能力、认知水平、注意力和情绪等方面存在滞后。文献报道感音性耳聋发生率为2．3%～60%，部分可在术后2～8年发生。最初认为感音性耳聋与ECMO的使用有关，随着氨基糖甙类抗生素的控制以及围术期监护的改进，其发生率开始下降。膈疝复发率为8%～15%，10%～27%的患儿存在脊柱侧弯等骨骼畸形。当然，近半数以上患儿术后恢复良好，为提高随访效率，需要对先天性膈疝出院患儿进行分类:一期修补、未使用补片及ECMO、出院无需吸氧、可自行喂养、出院首次随访生长发育良好的患儿属于低危组，将来发生严重并发症的可能性较小，可减少随访次数和频率。反之为高危组，需要长期监测，国外有部分医疗中心对这些患儿采取多学科联合随访至16岁［11］。

总而言之，我国人口基数大，病例数多，缺乏较高质量的临床资料总结。未来联合外科、心脏、消化、儿保、营养、护理等众多学科，建立长期有效的随访制度，配合合理的治疗设计，是解决现存先天性膈疝诊治中争议问题的重要途径。

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2016—12—19)

(本文编辑:王爱莲)

陈功，郑珊．先天性膈疝诊治中的若干争议问题［J］．临床小儿外科杂志，2017，16(1):8－11．

10．3969/j．issn．1671－6353．2017．01．003．

Citing this article as:Chen G，Zheng S．Controversies over congenital diaphragmatic hernia［J］．J Clin Ped Sur，2017，16(1):8－11．DOI:10．3969/j．issn．1671－6353． 2017．01．003．

10．3969/j．issn．1671—6353．2017．01．003

复旦大学附属儿科医院外科(上海市，201102)，E-mail:chengongzlp@hotmail．com;szheng@shmu．edu．cn