叶艳琼，何 微，庄 建，陈寄梅，郭惠明，朱 平，赵明一

（1.广东医学院，广东湛江524000；2.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州510100；3.中南大学湘雅三医院，长沙410006）

·综 述·

氢气在心血管系统疾病中的应用△

叶艳琼1，2，何 微3，庄 建2，陈寄梅2，郭惠明2，朱 平2，赵明一3

（1.广东医学院，广东湛江524000；2.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州510100；3.中南大学湘雅三医院，长沙410006）

氢气（hydrogen，H2）近年来被认为是一种新型的具有治疗作用的气体，可以选择性对抗机体内毒性作用强的氧自由基、抑制炎症反应和细胞凋亡、调节细胞自噬。H2在生物医学领域，譬如心血管系统疾病治疗方面有广阔的应用前景，对心肌缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）、心搏骤停、心肌肥厚、放射性心脏病、动脉粥样硬化和腹主动脉瘤等多种疾病被证实具有防治作用。本文就目前国内外对H2在治疗心血管系统疾病方面的研究进行综述。

心血管疾病；氢气；氧化应激；炎症；凋亡；自噬

氢气（hydrogen，H2）是近年来引起广泛关注的一种新型的抗氧化剂，人体内的H2主要来源于肠道内细菌对食物的降解，H2可通过自由扩散作用分布于机体各组织，约有14%左右在结肠产生的H2将进入血液循环［1］，最终经过肺的呼吸作用排出体外［2］。早在1975年，Dole等［3］就已经提出高压氢可用于治疗小鼠鳞状细胞癌。2007年，Ohsawa等［4］在神经细胞体外实验中发现，H2可选择性地清除线粒体内羟自由基而减少氧化应激对细胞的损伤。呼吸空气的Lewis大鼠血液中的H2浓度约为（67.25±14.2）μmol/L［5］，而在另一项研究的体外实验结果显示当培养体系中H2浓度达到25 μmol/L时，即可产生显著的抗氧化效果［4］，也就是说生物体内的H2浓度已经达到发挥生物效应的水平，提示内源性H2很可能具有某种特定的生理功能。2009年，Itoh等［6］发现H2可以抑制FcεRI介导的信号通路，减少其下游分子的磷酸化水平，进而减少肥大细胞脱颗粒，推测H2极有可能是体内重要的气体信号分子。此后，H2的治疗性作用得到生命科学学界各领域学者的广泛关注，提示H2可能通过抑制细胞凋亡、调节细胞自噬、缓解氧化损伤和炎症反应等途径发挥其组织保护作用［7］。此外，也有证据表明H2可通过某些信号通路发挥作用，提示H2很可能是继一氧化碳（carbon monoxide，CO）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和硫化氢（hydrogen sul⁃fide，H2S）之后的第4大气体信号分子［6］。在多种心血管系统疾病的病理生理过程中，炎症、氧化应激和细胞凋亡是病情发生、发展的重要机制。本文就H2在心血管系统疾病中的应用及其可能机制进行综述。

1 氢气对心血管系统保护的作用机制

1.1 抗氧化作用

缺血缺氧性损伤可导致机体氧化-抗氧化系统失衡，大量活性氧自由基和活性氮自由基产生，例如羟自由基、超氧阴离子、过氧化氢、NO、过氧亚硝基、二氧化氮等［8］，过量的自由基可通过调节细胞内信号通路和基因表达等方式导致核酸断裂、蛋白质变性、生物膜的损伤及脂质过氧化，从而引起细胞凋亡和坏死，在这些自由基中，活性最强、生物破坏性最高的是羟自由基和过氧亚硝基阴离子。正常机体内存在抗氧化机制，可通过抗氧化酶类（如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等）及非酶类抗氧化物质（如维生素C、谷胱甘肽、微量元素等）清除体内除羟自由基外的体内大部分弱性自由基，这些弱性自由基在体内发挥重要的信号作用，而对于毒性较大的羟自由基和过氧亚硝基则无有效的对抗系统［9］。H2可以选择性中和活性大、毒性强的羟自由基和过氧亚硝基，发挥选择性抗氧化作用，而对其他具有重要生理作用的弱性自由基无显著影响［4］。

1.2 抗炎作用

在心肌受到缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）时，机体可以通过急性炎症反应和释放相关的细胞因子启动自身保护性调节机制［10］，降低炎性细胞因子浓度可有效减轻心肌 IRI［11］。Zhang等［12］建立了心肌急性IRI大鼠模型，动物模型腹腔内注射富氢0.9%氯化钠溶液，结果表明富氢0.9%氯化钠溶液可通过降低心肌急性损伤后致炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis fac⁃tor-alpha，TNF-α）和白细胞介素-1β的浓度起到心肌保护作用。Zhang等［13］的研究表明，吸入H2可抑制脓毒症小鼠的全身炎症反应，从而减轻炎症因子所致的病理性损伤，提高脓毒症小鼠的存活率。

1.3 抗凋亡作用

高糖诱导的血管内皮细胞凋亡增加是促发动脉粥样硬化病程的重要影响因素之一，富氢0.9%氯化钠溶液可减少高糖诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡［14］。H2可通过上调包括B细胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell leukemia/lympho⁃ma-2，Bcl-2）［15］、B细胞淋巴瘤-xl蛋白（B-cell lymphomaextra large，Bcl-xl）［16］等在内抗凋亡相关因子的表达和下调包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3（caspase-3）［17］、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（caspase-8）［7］等在内的促凋亡相关因子的表达起到抗细胞凋亡作用。张国明等［18］发现往大鼠IRI心肌联合注射乳酸和富氢盐水可减轻心肌细胞凋亡，机制与丝裂原活化蛋白激酶途径密切相关，乳酸和富氢盐水联合注射可抑制p38和JNK的磷酸化，从而抑制TNF-α和caspase-8，抑制凋亡信号的激活。PI3K/Akt通路是影响细胞凋亡的重要信号通路之一，H2可以通过激活PI3K/Akt通路，上调Bcl-2蛋白、下调Bax和caspase-3蛋白的表达，进而抑制大鼠损伤心肌细胞的凋亡［19］。

1.4 调节自噬

细胞自噬是由溶酶体介导的，对细胞内受损的细胞器和结构不稳定的大分子物质的降解过程，是细胞程序性死亡的方式之一［20］。施东婧等［21］已经在动物实验中证实了富氢0.9%氯化钠溶液可以下调IRI组织中微管相关蛋白轻链（LC3-Ⅱ）和自噬相关因子（Beclin-1）的表达，抑制细胞自噬，减轻器官IRI。Pan等［22］建立了心肌IRI大鼠模型，于再灌注损伤前腹腔注射富氢0.9%氯化钠溶液，结果显示，与对照组相比，富氢0.9%氯化钠溶液治疗组大鼠心肌自噬率降低，心肌细胞腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、西罗莫司靶蛋白（mTOR）、自噬相关蛋白LC3和Beclin-1的表达均降低，提示H2可调节损伤心肌细胞的自噬，通过降低细胞自噬水平减轻心肌IRI，其机制与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路有关。

2 氢气在心血管系统疾病中治疗作用的相关研究

2.1 心肌缺血-再灌注损伤

心肌IRI是急性心肌梗死溶栓治疗、介入治疗以及多种心脏外科手术治疗后的常见并发症之一。自2007年Ohsawa等［4］首次发现H2的选择性抗氧化功能以来，对H2的治疗应用相关的研究层出不穷。2008年，Ohsawa团队发现在冠状动脉阻断和再开放过程中使大鼠持续吸入2%的H2可减轻其心肌IRI，主要表现为减小梗死体积、减轻左心室重构［23］。Shinbo等［24］的研究表明，H2与NO联合吸入不但有利于改善小鼠心肌IRI、减轻损伤区炎细胞浸润、减小梗死体积、改善左心室功能，而且可以减少反应机体氧化应激状态的硝基酪氨酸浓度。2014年，谭永星等［19］从细胞凋亡的角度探讨了H2在心肌IRI中的保护效应，证实了腹腔注射富氢0.9%氯化钠溶液可抑制大鼠心肌缺血-再灌注时的细胞凋亡。2015年，中国学者姚玉笙等［25］在大鼠心肌IRI前往其静脉注射饱和氢盐水预处理，结果显示，静脉注射饱和氢盐水可上调心肌血管内皮生长因子的表达水平，抑制IRI区心肌炎症反应，起到心肌保护作用。前期基础研究提示H2具有氧化、抗炎、抗凋亡功能，对心肌IRI的保护作用。

2.2 心搏骤停

心搏骤停是常见的致死性急性心血管事件之一，在经心肺复苏后恢复自主循环的心搏骤停患者中，约有3/4的患者死亡或遗留永久性的神经损伤［26］。Hayashida等［27］建立了大鼠心搏骤停模型，在对心搏骤停小鼠进行心肺复苏时联合吸入2%H2和98%氧气，并一直持续至自主循环恢复后的2 h，结果表明，吸入H2可抑制心搏骤停患鼠的左心室舒张末压的增高、增加存活率、改善神经功能缺损程度。在他们后续的研究中，对心搏骤停大鼠进行心肺复苏时采用了26%的氧气吸入，比较了联合吸入1.3%H2以及亚低温处理这两种方法单用或联用的疗效，结果表明，在吸入26%氧气的基础上联合吸入1.3%的H2的心搏骤停大鼠复苏7 d后的存活率与联合应用亚低温处理组相当（约71.4%），H2可减少心搏骤停后患鼠脑神经元变性和小胶质细胞的激活［28］。Huo等［29］的研究表明，H2可改善心搏骤停大鼠心肺复苏后的存活率及神经系统预后，机制与H2的抗氧化、抑制炎症反应和细胞凋亡有关。

2.3 心肌肥厚

Yu等［30］往自发性高血压大鼠腹腔内注射富氢0.9%氯化钠溶液，每日1次，持续3个月，发现富氢0.9%氯化钠溶液治疗组大鼠的左心室质量指数以及单个心肌细胞面积均较对照组相比显著减小，而这两组间收缩压、舒张压及心率则未见明显差异，提示H2治疗可有效减轻自发性高血压大鼠的左心室肥厚。自发性高血压患者的终末器官损伤与血压变异性呈正相关，血压波动性高的患者心血管肥厚病情恶化速度增加［31］。许将等［33］建立了去窦弓神经大鼠模型，探讨了H2在由单纯血压变异性增高引发的心血管肥厚疾病中的治疗应用，他们往实验组大鼠腹腔内注射富氢0.9%氯化钠溶液4～8周后检测左心室质量指数、左心室壁厚度、主动脉质量指数和壁厚度均较对照组显著减小，苏木素伊红染色结果显示心肌肥厚、断裂、坏死减少，而H2对去窦弓神经大鼠的血压和血压变异性均无显著影响。以上研究说明，H2可改善高血压并发的心肌肥厚，而不影响血压及血压变异性。

2.4 放射性心脏病

由胸部放疗而引发的心脏损伤统称为放射性心脏病，在病理上可分为：放射性心包炎、心肌损伤、冠状动脉病变、瓣膜病变和心脏传导异常［34］。电离辐射可引起心肌毛细血管内皮细胞的碱性磷酸酶活性缺失，进而导致毛细血管内皮细胞损伤，这是放射性心脏病的发病基础［35］。曹飞等［36］的研究表明，富氢0.9%氯化钠溶液可减少γ射线辐射后的小鼠心脏组织中8-羟基脱氧鸟苷和丙二醛的浓度、减轻辐射后的心肌组织DNA损伤、减少心脏损伤和心肌纤维化、提升受辐射小鼠的30 d生存率。这表明H2可以通过减少受损心肌组织的氧化损伤、维持心肌细胞的DNA完整性，对心脏有良好的辐射防护作用。

2.5 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的病变基础是脂质代谢障碍，Ohsawa等［37］用载脂蛋白E基因敲除小鼠作为动脉粥样硬化动物模型，给实验组小鼠连续饮用6个月氢饱和0.9%氯化钠溶液，结果显示H2可缓解动物机体的慢性氧化损伤，能显著降低载脂蛋白E基因敲处小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。Song等［38］发现腹腔内注射氢饱和0.9%氯化钠溶液可以降低载脂蛋白E基因敲处小鼠体内载脂蛋白B浓度、增加高密度脂蛋白浓度及功能，进而抑制动脉粥样硬化的发生、发展。Song［39］团队提出，H2的抗动脉粥样硬化作用机制与其抑制核转录因子-κΒ的表达有关。

2.6 腹主动脉瘤

腹主动脉瘤是一种动脉扩张性疾病，主要表现为血管壁组织的破坏、重建进而导致的血管扩张［40］。2013年，宋玉祥等［41］采用氯化钙孵育肾下腹主动脉法建模，在建模当天开始往实验组大鼠腹腔内注射氢饱和0.9%氯化钠溶液，持续28 d，结果显示H2可增大动脉残余应力、抑制血管重建，进而减少腹主动脉的扩张及腹主动脉瘤的形成。同年，陈峰等［42］的研究表明H2抗腹主动脉瘤生成的机制与H2的抗炎作用以及H2对基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9表达的抑制有关。2014年，陈峰［43］团队对H2抑制腹主动脉瘤进展的机制进行了更为深入的研究，结果表明，H2主要通过抑制趋化因子rCklfl的表达，减少炎症反应、抑制基质金属蛋白酶的表达，进而抑制腹主动脉瘤的发生、发展。

3 氢气应用于疾病治疗的优势与挑战

H2作为一种对疾病具有治疗作用的气体，具有以下几个优势：首先，H2分子量小、弥散能力强，可通过自由扩散透过生物膜直接作用于胞内生化反应，甚至直接进入细胞器，例如进入线粒体内作用于自由基链相关的氧化磷脂介质，维持线粒体内能量代谢的平衡［44］。其次，H2是一种选择性抗氧化剂，可直接清除氧化应激时大量产生的具有强烈细胞毒性的羟自由基和过氧亚硝基，而不会破坏具有重要信号传导作用的弱性自由基［4］。再次，H2对机体无毒副作用，联合吸入浓度高达49%的H2和50%氦气以及1%氧气对减压病具有很好的防治效果［45］，而且，H2在机体中与自由基反应后的产物（水）对机体无毒副作用，未发生反应的H2将以原形通过肺的呼吸作用排出体外，不存在高浓度蓄积和残留［46］。

目前已有几项正在进行的临床预试验在探索H2的临床应用前景。H2应用于临床面临以下几点挑战：首先，H2的弥散作用强，常温常压下在水中的溶解度低，易从溶液中释放，如何制备浓度稳定的富氢制剂以及控制H2的释放是目前亟待解决的问题之一；其次，H2的药代动力学研究比较缺乏，H2给药后进入体循环，很快即通过呼吸作用排出体外，在体内的浓度不易维持，H2作用于机体的最适浓度亦尚未可知；再次，现已知H2对机体内多条信号通路均有作用，但并未找出特定的作用靶点；最后，虽然H2在体内不易蓄积且反应产物对机体无毒副作用，H2给药后仍然有可能产生不良反应，目前动物实验中主要的给氢方式有H2吸入、饮用富氢水、静脉注射富氢0.9%氯化钠溶液和腹腔注射富氢0.9%氯化钠溶液，各种给氢方式的治疗效应以及不良反应的评估仍需大量精心设计的研究来探索。

4 结语

综上所述，H2可以通过抗氧化、抗炎、抗凋亡以及调节自噬等机制对心血管系统起到保护作用，H2很可能是机体内的一种气体信号分子，参与多条信号通路的转导。H2在心血管系统疾病中的应用研究目前主要集中在心肌IRI、心搏骤停、心肌肥厚、放射性心脏病、动脉粥样硬化和腹主动脉瘤这几类疾病中，在动物实验中均体现出较好的治疗效果，为心血管疾病的治疗和药物开发提供了新的思路。在各项研究中，H2的给药方式主要有：H2吸入、口服氢饱和0.9%氯化钠溶液、静脉注射氢饱和0.9%氯化钠溶液、腹腔内注射氢饱和0.9%氯化钠溶液等。H2分子量小，易扩散，目前关于H2的药代动力学和毒理学方面的研究尚少。目前有许多研究提示，H2对心血管系统的保护作用涉及多条信号通路，H2甚至可以直接进入线粒体作用于电子传递链而影响能量代谢［44］。然而，H2具体的作用靶点并不十分明确。探讨最合适的给药方式以及探讨H2对心血管系统保护作用的分子机制将是未来研究的方向。

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R543

A

1007-9688（2017）05-0633-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.37

国家自然科学基金项目（基金编号：81370230，81500231）；中国科技部国际合作项目（基金编号：2010DFA32660，2008DFA31140）；湖南省自然科学基金（基金编号：15JJ6118）；中南大学湘雅三医院“新湘雅人才工程”（JY201524）。

叶艳琼（1991-），女，在读硕士研究生，研究方向为心肌保护。

赵明一，E-mail：36163773@qq.com

2016-07-11）